AMPK/Sirt1信号通路在运动调控骨骼肌质量中的作用

邱守涛，崔迪，卢健，陈彩珍

AMPK/Sirt1信号通路在运动调控骨骼肌质量中的作用

邱守涛1，2，崔迪1，2，卢健1，2，陈彩珍1，2

Sarcopenia指随着年龄的增加，机体骨骼肌质量、力量及功能逐渐下降的现象，它的发生增加了老年人的健康维护成本，给家庭及社会带来沉重经济负担。Sarcopenia的病理生理过程非常复杂，涉及细胞凋亡、氧化应激、蛋白质合成减少、骨骼肌废用、炎症反应、线粒体功能障碍等，并与骨骼肌质量控制（蛋白质质量控制和肌纤维数目控制）失衡密切相关。AMPK（AMP-activatedproteinkinase）、Sirt1（silencinginformationregulator1）是机体内重要的能量代谢感受器，可感知体内的能量代谢状态，通过改变下游分子的基因表达或活性调节机体能量代谢过程。AMPK/Sirt1信号通路通过对细胞自噬、细胞凋亡、细胞增殖与分化、骨骼肌蛋白合成与降解、炎症反应等过程对的调控影响骨骼肌质量与功能，这可能与机体衰老过程中Sarcopenia的发生、发展及转归密切相关。研究表明，运动可促进骨骼肌蛋白质合成、增加机体的瘦体重，达到预防和治疗Sarcopenia的目的，但运动所引起的AMPK/Sirt1信号通路及其调控下游细胞事件的适应性改变与Sarcopenia的内在联系尚不明确。本文通过对AMPK/Sirt1信号通路与骨骼肌蛋白合成、降解和细胞凋亡等信号通路的关系及其运动调控进行综述，以期深入了解运动、AMPK/Sirt1信号通路与Sarcopenia的内在关系，旨为Sarcopenia的运动防治提供新思路。

运动；AMPK/Sirt1信号通路；骨骼肌衰减；细胞凋亡；细胞自噬；骨骼肌质量控制

Sarcopenia即骨骼肌衰减，1988年由ROSENBERG在新墨西哥州一次学术会议上首次提出，指随年龄增加，骨骼肌质量、力量及功能逐渐下降的现象，典型的Sarcopenia表现为肌肉横截面积及体积下降，肌纤维类型比例发生变化，骨骼肌产生力量的能力下降［1］。Sarcopenia的发生不但降低了老年人的自理能力，而且肌肉力量不足使机体维持平衡的能力下降，导致其跌倒及由此引发意外的风险提高，增加了老年人的健康维护成本，给其家庭及社会带来沉重的经济负担。Sarcopenia是一个非常复杂的过程，涉及细胞凋亡、运动单位减少、氧化应激、蛋白质合成降低、炎症反应、激素失调、骨骼肌废用、线粒体功能障碍等［2］，其发生与骨骼肌质量控制失衡密切相关。骨骼肌质量控制（muscle mass control，简称MMC）主要包括蛋白质质量控制（合成与降解）和肌纤维数目控制（细胞凋亡）2个方面［3-4］。研究表明，AMPK（AMP-activated protein kinase）/Sirt1（silencing information regulator1）信号相关通路可以影响骨骼肌蛋白合成、降解、细胞凋亡及能量代谢过程[5]，继而影响骨骼肌质量与功能，可能与机体衰老时Sarcopenia的发生、发展及转归密切相关。另外，运动可以提高肌肉蛋白质合成，增加机体瘦体重从而达到预防和治疗Sarcopenia的目的［6］，但运动、AMPK/Sirt1信号通路与Sarcopenia的关系尚不明确。本文将从AMPK/Sirt1信号通路与骨骼肌蛋白合成、降解和细胞凋亡等信号通路的关系及其运动调控等方面进行综述，以期深入了解运动、AMPK/Sirt1信号通路与Sarcopenia的内在关系与研究现状，为Sarcopenia的防治提供新思路。

1 AMPK/Sirt1信号通路

AMPK是机体重要的能量代谢感受器，可感知体内的能量代谢状态，通过改变下游分子的基因表达或活性调节能量代谢过程。AMPK是由1个催化亚基（α）和2个调节亚基（β、γ）组成的异源三聚体，具有丝/苏氨酸激酶活性。AMP和ATP与γ亚基竞争性结合调节AMPK的活性，热量限制或运动时ATP的消耗导致AMP/ATP比值升高，从而激活AMPK［7］。AMPK可转录激活Nampt（Nicotinamide phosphoribosyl transferase），使NAD+/ NADH比值升高，继而激活另一能量感受器——Sirt1，因此，有学者将这一信号通路称之为AMPK/Sirt1信号通路［8］。另外，Sirt1可去乙酰化并激活肝激酶B1（LKB1），后者通过磷酸化AMPK（Thr172）并抑制磷酸化酶对AMPK的去磷酸化作用从而使其激活［9］，表明运动或热量限制时，AMP/ATP、NAD+/NADH比值升高导致AMPK、Sirt1激活，两者又可相互激活形成正反馈回路，从而使机体分解代谢加强，合成代谢减弱，有助于维持机体能量代谢的稳态。Sirt1除了受AMPK间接调控外，还受其他激酶的调控，氧化应激时，JNK（c-Jun N-terminal kinase）与Sirt1相互作用，使其Ser27、Ser47和Thr530磷酸化，从而增强酶活性和核定位［10］；在癌细胞中，mTOR使Ser47磷酸化，可抑制Sirt1的去乙酰化酶活性［11］，而在骨骼肌细胞中是否存在这一现象还有待进一步研究。

AMPK/Sirt1信号通路参与调控机体诸多生理过程，如细胞自噬、细胞增殖分化、蛋白质合成与降解、细胞凋亡、肿瘤、炎症反应和衰老等［5］，表明AMPK/Sirt1信号通路可通过调控蛋白质的合成与降解及细胞凋亡影响骨骼肌质量，提示AMPK/Sirt1信号通路是Sarcopenia防治的潜在靶点。研究表明，机体衰老时，AMPK、Sirt1的蛋白表达或活性下降，运动可以逆转这一改变。KOLTAI等［12］研究发现：与青年对照组相比，衰老Wistar大鼠腓肠肌细胞中Sirt1的蛋白表达水平显著增加，但其相对活性却没有变化；8周的跑台耐力运动（13 m/min、10%坡度，每周运动3次，每次持续60 min）可以显著降低Sirt1的蛋白表达水平，但其相对活性显著高于非运动组，且此时Nampt的蛋白表达水平及活性均显著升高，提示8周的耐力运动可能通过增强Nampt的蛋白活性从而提高细胞内NAD+的水平，从而促进Sirt1相对活性的升高。SUWA等［13］发现，急性耐力运动（20 m/min，18.5%坡度，45 min）和14天高（30 m/min，18.5%坡度，60 min/d）、低（20 m/min，18.5%坡度，90 min/d）强度耐力运动均使大鼠比目鱼肌中Sirt1、PGC1α蛋白表达增加。运动后，腓肠肌及比目鱼肌中Sirt1蛋白表达变化趋势不一致，说明其变化存在组织特异性，这可能是这些组织的代谢特点不同所致。目前，已有很多研究关注衰老、运动对AMPK或Sirt1及其下游分子基因表达的影响，但是对于运动对衰老进程中AMPK/Sirt1信号通路的影响及其与Sarcopenia的关系研究尚少，还有待进一步研究。

2 AMPK/Sirt1信号通路与骨骼肌蛋白合成

研究表明，IGF-1/PI3K/AKT/mTOR和IGF-1/PI3K/AKT/GSK-3β信号通路是调控蛋白合成的重要通路，氨基酸、生长因子、运动应激等可通过IGF-1/PI3K/AKT途径激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）［14］，mTOR可与不同分子组成2种复合物，mTORC1及mTORC2，其中研究较多的是mTORC1，氨基酸和生长因子是mTORC1激活所必需的，它们单独作用不能有效激活mTORC1。当氨基酸充足时，这一信息被溶酶体上的Rag GTPases（由RagA或B与RagC或D组成的异二聚体）所感知，RagA/BGTP-RagC/DGDP募集mTORC1至溶酶体，如果此时胰岛素或生长因子存在，其可激活AKT，从而磷酸化并抑制TSC2（tuberous sclerosis 2）的活性。Rheb处于激活状态，Rheb与mTORC1相互作用并使其激活[15]，激活后的mTOR磷酸化4E-BP1、核糖体S6蛋白激酶1（S6K1），另外AKT可磷酸化糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）。磷酸化的4E-BP1与eIF-4E亲和力降低，使后者与eIF-4G/-4B/-4A结合形成多亚单位的eIF-4F复合物，从而导致蛋白质翻译的启始；S6K1可磷酸化核糖体40S小亚基S6蛋白，使40S小亚基参与活跃的多核糖体翻译；另外，AKT通过GSK-3β磷酸化解除其对eIF-2B的抑制，从而促进蛋白质合成。研究表明，机体衰老过程中骨骼肌蛋白合成能力下降，这可能与骨骼肌质量下降和Sarcopenia产生密切相关。运动可激活IGF-1/PI3K/AKT/mTOR和IGF-1/PI3K/AKT/GSK-3β信号通路，使4E-BP1、S6K1及GSK-3β磷酸化，导致肌纤维蛋白翻译增加，骨骼肌肥大，力量增加，对于Sarcopenia的防治具有重要意义。PASINI等［16］发现，衰老显著减弱骨骼肌蛋白合成代谢通路，老年期开始的运动训练可以活化mTOR信号通路逆转这种情况。MASCHER［17］让16位受试者进行1 h的单腿自行车运动（60%～70%单腿运动的最大摄氧量）发现，运动后第1个3 h恢复期mTOR信号通路功能增强，且蛋白合成率显著增加。可见，运动可提高肌纤维mTOR通路活性，抑制GSK-3β活性使蛋白质合成增加，对骨骼肌质量控制及Sarcopenia的防治具有重要意义。但研究显示，运动又可使AMPK、Sirt1表达及活性上调，它们激活TSC2从而抑制mTOR的活性，它与TSC1组成TSC复合物，后者是GAP（GTPase activating protein），可使有活性的RhebGTP转变为无活性的RhebGDP，从而抑制mTOR的活性，减少蛋白质合成［18］。可见，运动一方面可以通过IGF-1/PI3K/AKT通路上调mTOR的活性，另一方面又可上调AMPK、Sirt1的活性抑制mTOR的活性，这是一种矛盾的现象，可能是由于运动时不同时相两者的激活状态不同所致，然而关于运动时及运动后哪一方面占优势目前尚无报道，有待进一步研究。

3 AMPK/Sirt1信号通路与骨骼肌蛋白降解

泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统（细胞自噬）是机体蛋白质降解的2条主要途径，泛素-蛋白酶体系统主要降解肌纤维和大多数可溶性短寿命蛋白，而细胞自噬主要降解长寿命蛋白和细胞器。

3.1 AMPK/Sirt1信号通路与泛素-蛋白酶体系统

哺乳动物细胞内，泛素-蛋白酶体系统对蛋白质的降解主要是26S蛋白酶体完成的，它是一个由20S催化亚基、11S调控因子和2个19S调节亚基组成的ATP依赖的蛋白水解酶复合体。蛋白酶体的活性状态对维持细胞正常功能具有重要作用，26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的多聚泛素化和泛素化蛋白识别。在骨骼肌中，蛋白质的泛素化主要依赖于atrogin-1/ muscle atrophy F-box（MAFbx）和muscle ring finger-1（MuRF1），它们是肌肉特异性E3泛素连接酶，将多聚泛素分子连接到靶蛋白上，研究表明，在各种肌肉萎缩模型中其表达均上调［19］。AMPK/Sirt1信号通路可激活FOXO3a（Forkhead box O 3a）并增强其转录活性，FOXO3a是atrogin-1和MuRF1的转录因子，可以上调二者的基因表达，促进泛素-蛋白酶体的作用，而IGF-1/ PI3K/AKT信号通路则通过抑制FOXO3a的转录活性，抑制atrogin-1和MuRF1的表达［20］，抑制蛋白酶体途径的蛋白质降解。研究表明，8周的跑台耐力运动（1.8 km/h，1.5 h/d，5次/周）可以抑制氧化应激诱导的atrogin-1和MuRF1的表达上调，从而保护肌肉免受降解［21］。但最近有研究表明，FOXO3导致肌管蛋白水解主要是通过细胞自噬而不是蛋白酶体系统，其具体原因仍需进一步研究。

3.2 AMPK/Sirt1信号通路与细胞自噬

细胞自噬可以清除受损的蛋白质、线粒体、病原体等，为机体能量代谢提供底物，参与体内许多生理过程，如发育、分化、免疫稳态、衰老、细胞死亡等，其还可降低促凋亡蛋白的释放从而避免其诱导细胞凋亡，可能有利于肌纤维数量及骨骼肌质量的维持。研究表明，细胞自噬受多条通路的调控。（1）mTOR信号通路。mTOR可磷酸化并抑制mAtg13（mammalian autophagy related gene 13）和ULK1（UNC51 like kinase 1），从而降低细胞自噬水平［22］。AMPK/Sirt1信号通路可通过TSC2对mTOR进行负向调节，另外AMPK还可直接磷酸化并激活ULK1，从而促进细胞自噬［23］。（2）Beclin1通路。Bcl-2、mVps34（mammalian vacuolar protein sorting 34）、UVRAG（UV radiation resistance associated gene）、Bif-1（endophilin-B1）和Barkor等因子通过与Beclin1相互作用调节细胞自噬水平［24-25］。（3）Sirt1可通过对Atg（autophagy related gene）5、Atg7 Atg8的去乙酰化作用提高细胞自噬水平［26］。细胞自噬在骨骼肌质量维持中具有重要作用，在病理条件下，自噬过度激活导致肌肉萎缩。虽然自噬可以降解骨骼肌蛋白，但是抑制自噬不但没有益处，反而触发肌肉萎缩［27］。机体衰老时，自噬能力下降，运动可以改善这一现象。WOHLGEMUTH研究发现，终身自主跑轮运动可以提高衰老Fischer344大鼠跖肌Atg7、Atg9及LC3-Ⅱ的蛋白水平，说明自主运动可以提高衰老机体的自噬水平［28］。研究表明，热量限制结合运动干预可以显著增加瘦体重，降低机体过氧化物总含量［29］，且骨骼肌氧化损伤与自噬活性呈负相关，提示热量限制结合运动干预的方式可能是通过自噬的途径来降低机体氧化损伤从而保护肌组织，抵抗细胞凋亡和衰老。LIRA等［30］通过检测发现，C57BL/6J小鼠自主运动28天后趾肌自噬增强，运动能力显著增加，提示自噬对骨骼肌收缩活动及功能的维持发挥重要作用。运动与热量限制对机体细胞自噬的作用相似，这可能是运动及热量限制都可提高胞内AMP及NAD+的含量，导致AMPK/ Sirt1信号通路正反馈信号通路的正反馈激活，一方面通过作用于TSC2抑制mTOR对细胞自噬的抑制作用，另一方面Sirt1去乙酰化并激活Atg5、Atg7及Atg8，从而提高机体的细胞自噬水平。由此可见，适宜的运动诱导的细胞自噬可以清除细胞内受损的物质及细胞器，避免受损线粒体促凋亡因子蛋白的释放，从而抑制细胞凋亡；细胞自噬可以为细胞提供能源物质促进机体运动能力的提高，有利于减少细胞凋亡而使其存活，从而使肌纤维数量得以维持，防止骨骼肌质量因肌纤维数目减少而下降，对Sarcopenia的防治具有重要意义。

运动对蛋白合成及降解的调控表现出矛盾性，即可通过mTOR的活性促进蛋白合成，又可通过AMPK/Sirt1信号通路增强泛素-蛋白酶体系统及细胞自噬功能，并抑制mTOR活性促使蛋白降解。笔者推测，在运动的不同时相，2条途径所占的比例不同，运动时，AMP/ATP、NAD+/NADH比值升高，使AMPK/ Sirt1信号轴激活，抑制mTOR活性，增强泛素-蛋白酶体系统及细胞自噬功能。另外，运动时交感肾上腺素系统机能增强，去甲肾上腺素作用于β细胞膜上的α-肾上腺素能受体，抑制胰岛素的分泌，运动过程中大多数氨基酸的血清浓度下降，使mTORC1从溶酶体分离并释放到胞质中而失活。因此，在运动过程中，用于合成代谢的能量消耗降低，从而保证机体运动时的能量需求。运动后恢复期，AMP/ATP、NAD+/NADH比值逐渐恢复到正常水平，AMPK/Sirt1信号轴对mTOR的抑制逐渐减弱，此时氨基酸、胰岛素及生长因子含量逐渐上升，机体以蛋白合成为主，以补充运动时消耗的蛋白质。DREYER等［31］研究表明，抗阻运动过程中，AMPK激活导致4E-BP1磷酸化水平降低，使骨骼肌蛋白合成降低；运动后1～2 h，AKT、mTOR、S6K1和eEF2激活导致蛋白合成增多。然而，其他运动形式是否也有类似变化，还有待进一步研究证实。

4 AMPK/Sirt1信号通路与细胞凋亡

骨骼肌细胞是分裂后细胞，难以通过有丝分裂的方式补充细胞凋亡所损失的细胞，因此细胞凋亡可能是Sarcopenia产生的因素之一。自噬可以清除细胞内受损的细胞器和错误折叠的蛋白质，对细胞具有保护作用，许多研究表明，机体的自噬水平与细胞凋亡呈负相关[32]。AMPK/Sirt1信号通路不仅可以抑制mTOR的活性增强自噬，还可通过去乙酰化FOXO3增强其转录活性，导致atrogin-1、MuRF1、Bnip3（BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3）和LC3（microtubule-associated protein 1 light chain 3）表达上调，可能导致蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径的作用增强，Sirt1可通过Atg5、Atg7、Atg8的去乙酰化作用提高细胞自噬水平。表明，AMPK/Sirt1信号通路可以通过多种途径增强自噬以清除毒性代谢底物及受损的细胞器，尤其是受损的线粒体，从而减少促凋亡物质的释放（如细胞色素C），减少细胞凋亡。Sirt1通过去乙酰化并抑制P53的促凋亡活性，降低其对下游靶基因的激活作用，减少由其诱导的细胞凋亡［33］；Sirt1还可使修复蛋白Ku70去乙酰化，增强Ku70与Bax的结合，避免Bax释放并移位到线粒体启动凋亡通路[34]。JIANG等[35]发现，雌性ICR小鼠进行2个月的跑轮运动（6 m/min，每次持续15 min，每天运动3次，每周5天）后，骨骼肌细胞自噬水平及抗氧化能力显著提高，减少了细胞色素C的释放，并轻微降低了细胞凋亡率。虽然，关于AMPK/Sirt1信号通路与细胞凋亡的研究较多，但是有关运动对它们的影响及其与Sarcopenia发生、发展的关系研究较少，尚待以后深入研究。

5 小结

AMPK/Sirt1信号通路可能通过调控骨骼肌细胞凋亡、蛋白质合成与降解过程，参与骨骼肌质量控制，影响Sarcopenia的发生、发展及转归，提示AMPK/Sirt1信号通路可能在Sarcopenia的运动防治中发挥重要作用，是Sarcopenia的潜在治疗靶点。虽然近年来，对于AMPK、Sirt1的研究较多，但大都集中于其对细胞衰老及存活的影响，有关运动训练对AMPK/Sirt1信号通路的影响及其与骨骼肌质量控制和Sarcopenia发生、发展的关系仍有待进一步研究。

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Effect of AMPK/Sirt1 Pathway on the Muscle Mass Control Induced by Exercise

QIU Shoutao1，2，CUI Di1，2，LU Jian1，2，CHEN Caizhen1，2
（1.The Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，Shanghai 200241，China；2. School of PE and Health，East China Normal University，Shanghai 200241，China）

Sarcopenia refers to the age-associated loss of skeletal muscle mass and function，which contributes to the disturbance of muscle mass control.The prevalence of sarcopenia leads to an increase in healthcare expenditures and imposes a significant economic burden on home-based and government-reimbursed healthcare services.The pathogenesis of sarcopenia is complex and multiple cellular events including apoptosis，oxidative stress，disuse，inflammation，mitochondrial dysfunction and the decreased synthesis of muscle protein.AMPK/Sirt1 pathway，as primary sensors of energy status，plays an important role in the skeletal muscle mass control and energy metabolism，in which not only protein turnover containing protein synthesis and degradation but also cell survival progresses containing autophagy，inflammation and apoptosis are involved.Previous studies suggested that regular exercise can promote the synthesis of protein in skeletal muscle to ameliorate the symptom of sarcopenia，however the molecular mechanism has not been uncovered.The crosstalk between AMPK/Sirt1 signaling pathway and its downstream cellular events adaptation induced by exercise may play an important role in the prevention of sarcopenia. In this paper，we reviewed on the AMPK/Sirt1 pathway and its molecular mechanism on the muscle mass control to reveal the pathological and physiological mechanism of the sarcopenia and provide a novel avenue on its prevention and therapy induced by exercise.

exercise；AMPK/Sirt1pathway；sarcopenia；apoptosis；autophagy；muscle mass control

G 804.3

A

1005-0000（2014）03-255-04

2014-01-17；

2014-05-06；录用日期：2014-05-07

青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室建设项目（项目编号：40500-541235-14203/004）；上海市浦江人才计划（项目编号：10PJC029）

邱守涛（1986-），男，山东济宁人，在读博士研究生，研究方向为运动对健康作用的细胞分子机制研究；通信作者：卢健（1962-），男，四川绵阳人，教授，博士，研究方向为运动与衰老。

1.青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海 200241；2.华东师范大学体育与健康学院，上海 200241。