副肿瘤性天疱疮11例分析

张燕 潘萌

副肿瘤性天疱疮11例分析

张燕 潘萌

目的探讨副肿瘤性天疱疮的临床特点、治疗方法和预后。方法对上海瑞金医院皮肤科病房收治的11例副肿瘤性天疱疮患者的临床资料进行回顾性分析,总结其临床特征。结果11例副肿瘤性天疱疮患者中,10例有口唇、口腔黏膜的糜烂或溃疡。11例患者在出现皮损后经CT检查均发现内脏单发肿瘤,其中8例为Castleman病。6例患者出现阻塞性细支气管炎。所有患者术前曾应用糖皮质激素治疗无效。5例患者肿瘤切除后以小剂量糖皮质激素和沙利度胺联合治疗2～7个月皮肤及黏膜损害治愈,肺部症状缓解。结论口腔黏膜糜烂或溃疡为副肿瘤性天疱疮最常见首发临床表现;Castleman病是最常见的伴发肿瘤;早期诊断和及时手术切除肿瘤是成功治疗的关键;术后糖皮质激素联合沙利度胺治疗有效。

天疱疮,副肿瘤性;回顾性研究

副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一种伴发肿瘤的自身免疫性大疱性皮肤黏膜疾病,伴发的肿瘤主要是淋巴血液系统的肿瘤,如: Castleman病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞-单核细胞白血病[1],也包括一些实体肿瘤。患者常并发多器官衰竭,死亡率高达80%以上[2-3]。该病由美国Anhalt首次提出,1999年朱学骏在国内首先报告本病,并做了系列研究[4-5],此后陆续有报道。我们总结了2007年7月至2012年12月在本院皮肤科病房收治的11例PNP患者的临床资料,结合文献对治疗方案及其疗效进行分析。

临床资料

11例PNP患者中,男3例,女8例;平均年龄31.36岁(13～48岁);平均病程12.36个月(2～36个月)。除1例无黏膜损害外,其余10例均以广泛、严重的口腔黏膜糜烂或溃疡为首发症状,其特征性损害为口唇部的糜烂、表面结焦黑色厚痂,其中8例患者的眼结合膜和(或)外阴部黏膜同时发生糜烂和溃疡。8例患者出现全身泛发性皮肤损害,其中6例表现为天疱疮样皮疹(红斑、糜烂、结痂面,其中4例Nikolsky阳性)，1例表现为多形红斑样皮疹, 1例表现为扁平苔藓样皮疹;4例有明显的掌跖红斑角化和指(趾)甲损害。所有患者在出现皮损后通过CT检查均发现内脏肿瘤,8例位于后腹膜、腹腔或盆腔内;2例位于纵隔内,1例位于颈根部。8例患者的肿瘤经手术切除,病理诊断为Castleman病6例,纤维组织淋巴瘤1例,弥漫大B细胞淋巴瘤1例; 3例由于肿瘤部位特殊或患者无法耐受手术而未进行手术切除,依据影像学检查确定,1例为胸腺瘤, 1例为右肾腹内侧 Castleman病可能,1例胸部Castleman病。11例中有6例出现明显的喘憋症状,影像学和通气功能检查确诊为阻塞性细支气管炎。

组织病理和免疫病理检查

1.组织病理检查:10例有皮疹的患者中,6例取皮损处皮肤、4例取口腔黏膜行组织病理学检查。10例均有表皮内部分角质形成细胞坏死,基底细胞液化变性,真皮浅层淋巴细胞浸润,血管扩张充血。其中6例见表皮内棘层松解性水疱,2例见表皮下水疱,2例表现为慢性溃疡伴慢性炎症、淋巴细胞增生。

2.免疫病理检查:①直接免疫荧光检查(DIF):对6例PNP患者水疱周围红斑处皮肤行DIF检查,有4例阳性,其中2例于棘细胞间和基底膜带均见IgG或补体C3呈线状或颗粒状荧光沉积,另外2例分别于棘细胞间和基底膜带见颗粒状IgG或补体C3荧光沉积;②间接免疫荧光检查(IIF):10例PNP患者行血清IIF检查,以鼠食管上皮为底物,8例阴性, 2例见IgG或补体C3棘细胞间荧光沉积。11例与大鼠膀胱为底物,6例见鼠膀胱上皮细胞间和(或)基底膜有IgG型自身抗体沉积,阳性率为54.6%;③抗桥粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)1和抗Dsg3抗体滴度及亚型检测:采用双抗体夹心ELISA法对11例PNP患者的血清进行抗Dsg1和抗Dsg3抗体滴度和亚型检测,6例抗Dsg1抗体和(或)抗Dsg3抗体阳性,且均以IgG1亚型为主[6]。随着病情好转,4例患者血清中抗Dsg1抗体和Dsg3抗体转为阴性。

治疗和预后

1.治疗:所有患者在皮肤、黏膜损害出现后均在外院使用过大剂量糖皮质激素治疗,疗效不明显,除部分患者皮损有暂时好转外,多数患者病情持续加重。

8例PNP患者在确诊肿瘤部位和初步性质后,及时手术切除肿瘤,其皮损在术后3个月内消退或显著改善,黏膜损害的恢复则需要半年以上。其中4例在术后1～6个月出现胸闷、气急、喘憋的症状,影像学和通气功能检查确诊为阻塞性细支气管炎,在维持原治疗的基础上,加用糖皮质激素喷剂、氧疗、抗感染等治疗,症状逐渐缓解(图1,2)。

图1 患者术后沙利度胺治疗前的唇部疼痛性糜烂和浅溃疡

图2 该患者沙利度胺治疗1年后唇部糜烂、溃疡愈合

5例切除肿瘤的PNP患者术后应用沙利度胺(起始剂量为75 mg/d)联合小剂量糖皮质激素(泼尼松20～40 mg/d口服或甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注)或单用沙利度胺(100 mg/d),维持治疗7～18个月。这些患者的皮疹在1～3个月内消退,黏膜损害亦有不同程度的改善。3例患者的黏膜损害在治疗的7个月内达到完全缓解,之后糖皮质激素和沙利度胺逐渐减量,其中1例患者治疗18个月后停药,随访2年无复发;1例单用沙利度胺100 mg/d治疗的患者,6个月后阴部黏膜糜烂消退,口唇黏膜糜烂偶有复发,沙利度胺减量为75 mg/d,维持治疗12个月无复发。

另外3例手术切除肿瘤的PNP患者,1例因服用沙利度胺出现面部肿胀、全身红斑伴瘙痒而停用加大泼尼松剂量至50 mg/d口服,治疗2个月后皮疹消退,泼尼松逐渐减量至维持量10 mg/d,随访6个月,口唇糜烂偶有复发;另2例术后小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,其中1例联合硫唑嘌吟(50 mg/d)口服,另1例因术后出现阻塞性支气管炎所致的Ⅱ型呼吸衰竭,联合静脉滴注丙种球蛋白(IVIG)20 g/d和环磷酰胺0.6 g/月冲击治疗2次,这2例患者3个月后病情稳定,泼尼松逐渐减量,7个月后口腔溃疡不再出现。

3例未行手术切除肿瘤的PNP患者,2例因病情危重,出现严重的通气功能障碍而不具备手术条件,予以糖皮质激素、沙利度胺、IVIG及积极的对症支持治疗,病情暂时好转后出院;1例因胸腺瘤包绕主动脉,不宜手术治疗,单用糖皮质激素及对症处理好转后出院。这3例患者均在出院后不久病情复发加重,1年内死亡,其中2例患者死于呼吸衰竭。

2.预后:8例行手术切除肿瘤的PNP患者,术后随访7个月至4年,无死亡病例。其中1例停药随访2年无复发;另外3例在切除肿瘤7个月皮疹和黏膜损害消退,泼尼松和沙利度胺逐渐减量维持治疗1年以上病情稳定;另4例在切除肿瘤后3个月内皮疹消退,黏膜损害也随之改善,治疗随访时间不满1年,期间偶有黏膜糜烂或溃疡复发。3例未行手术切除肿瘤的PNP患者,均在1年内死亡。

讨论

PNP为伴发肿瘤的自身免疫性疾病,患者体内能产生识别表皮细胞间黏附蛋白成分(桥粒和半桥粒中的蛋白)IgG自身抗体。本组患者几乎都有广泛、严重的口唇和口腔黏膜糜烂或溃疡,部分患者的眼结合膜、阴部黏膜也同时发生糜烂和溃疡;皮肤损害以天疱疮样水疱、扁平苔藓样和多形红斑样皮疹为多见,双手掌、足跖的红斑角化性损害具有特征性。我国PNP患者伴发的肿瘤主要是Castleman病[7],本组PNP患者有8例伴发Castleman病占72.73%(8/11)。因此,对于临床上口腔黏膜有广泛、顽固的糜烂或溃疡及多形性皮肤损害者,应考虑PNP的可能,及时行CT检查,以期尽早发现其伴发的潜在肿瘤。另外,值得重视的是部分PNP患者出现呼吸系统受累,主要表现为阻塞性细支气管炎,可引起呼吸衰竭和死亡。需要及时加强抗感染、氧疗及激素喷剂治疗。

PNP的免疫学特征是患者血清中存在能识别复层鳞状上皮、移行柱状上皮和单层上皮蛋白的自身抗体[3，8]。本组6例患者进行皮损的DIF检查,结果4例见到IgG和(或)补体C3在表皮细胞间沉积;10例以鼠食管上皮为底物的IIF检查,2例见鼠食管上皮棘细胞间荧光沉积。以鼠膀胱为底物,李丽等[9]对4例PNP患者血清行IIF检查,结果均见IgG和补体C3棘细胞间沉积。朱学骏等[7]对10例伴Castleman病的PNP患者血清IIF检查,结果亦均为阳性。本组研究的阳性率只有54.6%,可能与5份为手术切除肿瘤1～6个月的血清样本有关。有文献报道[4],PNP患者血清行鼠膀胱为底物的IIF检测,抗体滴度与肿瘤切除后逐渐下降,约2～3个月转移。国外文献报道以鼠膀胱为底物行IIF检测,其敏感性可达86%,特异性达98%[10],以鼠膀胱上皮为底物的IIF检查阳性率高,可能与鼠食管上皮为鳞状上皮,而鼠膀胱上皮是一种含有丰富桥粒结构的移行上皮,PNP血清中自身抗体与之结合更强有关。本组11例患者ELISA结果表明,6例血清中存在抗Dsg1和(或)抗Dsg3抗体,抗体的亚型以IgG1为主,这与天疱疮患者血清中抗Dsg1和Dsg3抗体的亚型以IgG4为主有所不同,提示PNP与天疱疮对Dsg产生自身免疫的机制不同,PNP中IgG1占优势,提示补体参与发病可能,补体激活后招募更多的炎症细胞,启动细胞松解,进一步加重皮肤的炎症反应,使得PNP患者的皮损受累更为广泛,程度更为严重。但是有5例PNP患者血清未检测到抗Dsg1、Dsg3抗体,国外也有类似的报道[11],推测抗Dsg抗体不是PNP发病的唯一因素。

PNP是一类重症皮肤病,病死率很高。国外文献报道其死亡率高达80%以上,可能与其伴发的肿瘤主要是非霍奇金淋巴瘤(47%)、慢性淋巴细胞性白血病(27%)[3]等恶性肿瘤有关。目前认为PNP主要的发病机制是PNP伴发肿瘤产生自身抗体导致皮肤黏膜损害[12-13],因此,治疗PNP最主要的措施是早期发现并完全切除肿瘤,及时终止致病抗体的产生是降低死亡率的关键。对于那些良性的可切除肿瘤的PNP患者,如Castleman病和胸腺瘤,切除肿瘤会改善症状,病情缓解;对于恶性肿瘤的PNP患者,切除肿瘤的治疗往往不能影响疾病的活动性,这种PNP治疗非常棘手,至今没有一种确切的、有效的治疗[14]。

及时手术切除肿瘤的PNP患者,术后予以合理的药物治疗也是十分重要的,可以降低复发,改善预后,提高生存率。我们对5例PNP患者术后尝试应用沙利度胺联合小剂量糖皮质激素或单用沙利度胺维持治疗,所有患者均在治疗2～7个月内皮疹消退,黏膜溃疡不再复发。其中1例单用沙利度胺维持治疗的PNP患者,6个月后病情控制,减量维持治疗12个月病情未复发。初步证实沙利度胺治疗PNP有效。因此,沙利度胺联合糖皮质激素治疗有协同作用,可缩短治疗时间,更早、更快地降低糖皮质激素的用量,减少不良反应的发生,改善预后。

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2013-11-26)

(本文编辑:颜艳)

Analysis of 11 cases of paraneoplastic pemphigus

Zhang Yan，Pan Meng.Department of Dermatology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

Pan Meng，Email:panmeng@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the clinical features，treatment and prognosis of paraneoplastic pemphigus(PNP).MethodsA retrospective study was performed on 11 patients with PNP hospitalized in the Department of Dermatology，Ruijin Hospital.Clinical characteristics of these patients were analyzed.ResultsOf the 11 patients，10 had oral or labial erosions or ulcers，and 6 had obstructive bronchiolitis.Computed tomography(CT) showed solitary internal tumors in all the patients after appearance of skin lesions，and 8 of them were diagnosed with Castleman′s disease.All the patients had been treated with corticosteroids before operation，but achieved no obvious improvement.After 2-7 months of postoperative treatment with low-dose prednisone and thalidomide，both cutaneous and mucosal lesions healed with the relief of pulmonary symptoms in 5 patients.ConclusionsOral erosions or ulcers appear to be the most common initial manifestation of PNP with Castleman′s disease as the most frequent accompanying tumor.Early detection and timely resection of tumors are keys to successful treatment of PNP，and postoperative treatment with glucocorticoids and thalidomide proves to be effective for PNP.

Pemphigus，paraneoplasic;Retrospective studies

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.10.009

国家自然科学基金(81171499)

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科通信作者:潘萌,Email:panmeng@medmail.com.cn