食管癌新辅助放化疗患者血清肿瘤标记物水平动态变化及意义

李广旭，宋平平，贾 慧，李 浩，张曙光，张百江

(1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250022;2山东省肿瘤医院)

食管癌具有发现晚、转移性高、预后差、生存率低的特点。新辅助放化疗近年来广泛用于食管癌患者［1～3］。细胞角化素蛋白片段 19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖链抗原19-9(CA19-9)是目前食管癌临床常用的血清标志物，可为食管癌疗效判断及预后分析提供帮助［5～7］。2006年9月～2008年4月，我们观察了30例食管癌新辅助放化疗患者上述肿瘤标志物水平的动态变化，现分析其与临床疗效及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为山东省肿瘤医院2006年9月～2008年4月收治的30例行新辅助放化疗的食管癌患者，其中男21例，女9例，年龄46～74岁，中位年龄58.5岁。TNM分期为Ⅲ期10例，Ⅱ期20例。均符合以下入组标准:①经细胞学或病理学确诊为食管鳞癌;②初治患者;③KPS评分70～100分;④新辅助放化疗前后行PET-CT检查明确病理分期;⑤新辅助放化疗前后及术后行血清CYFRA21-1、CEA及CA19-9检查;⑥签署治疗知情同意书;⑦无放化疗禁忌证及手术禁忌证;⑧临床及随访资料完整。

1.2 治疗方法 30例患者均行新辅助放化疗，放化疗同步进行。放疗:采用加速器6 mV X射线完成三维适形放疗，放疗总剂量为59.6 Gy。化疗:采用TP方案，(多西他赛75 mg/m2第1天;顺铂25～30 mg/m2第1～3天)化疗2个周期。放化疗结束后4周复查胸部CT，评价疗效，完善术前检查，行手术治疗。术中行胸段食管切除和区域淋巴结清扫，食管胃胸顶或颈部吻合，常规清扫气管隆突下淋巴结、食管旁淋巴结、左下肺静脉淋巴结、左下肺韧带淋巴结、左肺动脉淋巴结、贲门旁淋巴结和胃周淋巴结。术中留置十二指肠营养管，术后24 h开始滴入肠内营养液;术后给予低流量吸氧、心电监护、雾化吸入、胃肠减压和静脉应用抗生素。7 d后进流质饮食、半流质饮食，1个月后进普食。

1.3 血清 CYFRA21-1、CEA及CA19-9水平测定同步放化疗前及术前晨起分别空腹抽取静脉血2 mL，分离血清，ELISA法测定血清 CYFRA21-1、CEA、CA19-9 水平，CYFRA21-1、CEA、CA19-9 临界值分别为3.3 ng/mL、3.4 ng/mL、39 U/mL;≥临界值判为阳性，＜临界值判为阴性;治疗后较治疗前下降≥10%判为下降趋势，下降＜10%或上升者均判为上升趋势。

1.4 疗效评价及随访 同步放化疗结束后4周(术前)行CT检查，根据RECIST1.1版疗效评价标准判定新辅助放化疗疗效。完全缓解(CR):所有靶病灶消失，病理性淋巴结短径＜10 mm;部分缓解(PR):靶病灶长径总和缩小≥30%;疾病进展(PD):靶病灶长径总和增加≥20%、其绝对值增加≥5 mm，或者出现新病灶;疾病稳定(SD):靶病灶长径总和有缩小，但未达PR;或有增加，但未达PD。客观缓解(ORR)包括CR和PR，疾病控制(DCR)包括CR、PR、SD。中位随访时间为59个月;计算总生存期(OS，指首次用药治疗到任何原因死亡时间)。2013年1月10日数据截止时间尚存活的患者或研究中失访的患者以最后一次联络的日期作为截尾值进行分析。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包处理数据，各组间生存期比较采用KaPlan-Meier法，Logrank检验;组间率的比较采用t检验和χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 整体疗效及生存期 所有患者均完成新辅助放化疗，未见明显放化疗反应。CR 9例、PR 13例、SD 7例、PD 1 例，ORR 为 73.3%、DCR 为 96.7%。手术切除率为100%。1例侵及胸主动脉者行姑息性切除，余均行彻底切除术。随访时间8～74个月，无失访患者，随访率100%。中位生存期为(61.0±4.0)个月，1年生存率为96.7%(1例死亡病例为姑息性切除患者原位复发，生存期为8个月)，3年生存率为73.3%，5年生存率为52.9%，中位生存时间为61个月。9例术后食管原发灶病理检查阴性，其3年生存率为88.9%，5年生存率为71.1%。

2.2 治疗前肿瘤标志物水平与生存期的关系 治疗前CEA阳性者中位生存期明显短于阴性者(P＜0.05)，CA19-9阳性者短于阴性者，但因例数过少，无法行统计学处理;CYFRA21-1阳性与阴性者中位生存期无统计学差异;3项标记物均阳性者中位生存期明显短于3项均阴性者，P＜0.05。肿瘤标记物表达与中位生存时间的关系见表1。

表1 肿瘤标记物表达与中位生存时间的关系(月，±s)

表1 肿瘤标记物表达与中位生存时间的关系(月，±s)

肿瘤标记物表达 n 中位生存时间CEA阳性 20 52.0 ± 5.2阴性 10 70.0 ± 2.9 CA19-9阳性 2 8.0 ± 0.0阴性 28 62.0 ± 2.2 CYFRA21-1阳性 18 52.0 ±13.0阴性 12 68.0 ± 5.5 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均阳性 22 52.0± 7.2 CEA、CA19-9、CYFRA21-1均阴性8 70.0 ± 3.0

2.3 肿瘤标志物变化趋势与疗效及生存期的关系本组3项标志物变化趋势相符者28例;1例表现为CYFRA21-1呈上升趋势而CA19-9及CEA呈下降趋势，1例表现为CEA呈上升趋势而CA19-9及CYFRA21-1呈下降趋势，均纳入上升趋势。本组标志物呈下降趋势者22例，呈上升趋势者8例。呈下降趋势者中位生存期明显长于呈上升趋势者;ORR及DCR均明显高于呈上升趋势者，P均＜0.05。肿瘤标志物变化趋势与疗效及生存期的关系见表2。19例治疗后任何一项标志物下降程度≥50%者ORR为84.2%，DCR 为100%，中位生存期为(63.0 ±2.9)个月，3年生存率为89.5%，5年生存率为61.8%;而11例下降程度未达到50%者 ORR为54.5%，DCR 90.9%，中位生存期为(36.0 ±13.2)个月，3 年生存率为45.5%，5年生存率为27.3%;两者中位生存期及3年生存率、5年生存率比较，P均＜0.05。16例治疗前3项标志物均阳性、治疗后3项标志物均下降≥50%者ORR为93.8%，DCR为100%，中位生存期为(66±3.8)个月，3年生存率为93.8%，5年生存率为64.8%;与仅1项下降≥50%者比较，其3年及5年生存率均较高，P ＜0.05。

表2 肿瘤标志物变化趋势与疗效及生存期的关系

3 讨论

目前对食管癌新辅助放化疗的疗效判断多依靠CT及PET-CT等影像学检查结果，对设备要求高，患者经济负担重。理论上肿瘤负荷越大，血清肿瘤标志物水平越高;且血清标志物水平会随食管癌浸润进展而逐渐升高，有远处转移时则升高更为明显。但由于标志物特异性差、检测方法不同以及人群的异质性，导致CYFRA21-1、CEA及CA19-9三种血清标志物水平与临床预后关系的临床研究结果存在出入。

有报道CYFRA21-1比CEA更能准确预测新辅助放化疗患者的预后［4，7］;但本研究结果显示，初诊CEA阴性者中位生存期长于阳性者;YFRA21-1阳性与阴性者中位生存期无统计学差异，说明CEA较YFRA21-1更能准确预测新辅助放化疗患者的预后，此与上述观点不同。Kosugi等［8］研究发现，初诊CA19-9阴性者中位生存期明显长于CA19-9阳性者，本研究结果与其相符，但CA19-9阳性样本量太少，无法行统计学处理。本研究结果显示初诊时CEA、CA19-9及CYFRA21-1均阳性者中位生存时间明显长于均阴性者，提示3项标志物均阳性可作为预后不良因素，但尚需进一步扩大样本进行论证。

肿瘤标志物的动态变化可间接反映肿瘤治疗后的生物学变化。本研究结果显示，血清标志物呈上升趋势者中位生存期明显短于呈下降趋势者，ORR及DCR均明显高于呈上升趋势者。对于临床获得SD患者生存期的判断及维持治疗的选择目前鲜见报道。本研究显示肿瘤标志物呈下降趋势及上升趋势的SD患者其中位生存期分别为47个月及24个月，但两者比较无统计学差异，考虑与样本例数较少有关。我们发现，肿瘤标志物呈上升趋势的SD患者，肿瘤多已对多西他赛和顺铂耐药，在后期辅助治疗阶段需要考虑更换药物;而对于标志物呈下降趋势的DCR患者仍可考虑应用多西他赛和顺铂作为治疗用药，无需调整治疗方案。

研究证实，CYFRA21-1、CEA及CA19-9治疗前后动态变化可反映肿瘤对治疗方案的生物敏感度;治疗后肿瘤标志物水平下降50%者预后较好［9］。本研究结果显示，任意一种标志物下降程度超过50%者ORR、DCR明显高于、中位生存期明显长于下降程度小于50%者;而3项志物均下降50%者ORR、DCR高于、中位生存期长于1项标志物下降50%者。关于CYFRA21-1、CEA及CA19-9能否准确估计食管癌预后目前仍存在较大争议。本研究因样本量较小，亦未能得到明确答案，需大样本研究验证。

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