复方双层缓释药膜的制备与临床应用研究

赵呈利 孙迎东 荣丽 孙继军

复发性口腔溃疡是口腔科及人群中常见病、多发病，因其病因极其复杂使得治疗方法与剂型较多[1-7]，但治疗效果并不能达到理想要求。因此，笔者经多方考证筛选、生产了复方双层缓释药膜，用于复发性口腔溃疡的治疗，治疗效果满意，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 复方双层缓释药膜处方及主要组成 处方：冰片，人工牛黄，替硝唑，盐酸达克罗宁，羧甲基纤维素钠（CMC-Na），聚乙烯醇（PVA17-88），吐温-80，甘油，糖精钠，蒸馏水。各配比以重量份数组成。

1.2 制备工艺 按处方量称取羧甲基纤维素钠（CMCNa）加适量蒸馏水浸泡24h解，同样称取处方量聚乙烯醇（PVA17-88）分加适量蒸馏水浸泡24 h，将两种溶解液合并制备成膜材料浆液。

称取处方量的替硝唑置乳钵中加液制成调和剂，按处方称取冰片，人工牛黄，盐酸达克罗宁，吐温-80，甘油，糖精钠，褚份加入调和剂中并调均匀，加入上述成膜材料浆液中充分混匀所得混悬液，置（60±5）℃水浴保温30 min泡得膜料。

将膜料倾入预先消毒并涂有少量液体石蜡的玻璃板上，于净化工作台上平铺成膜，50 ℃烘干或自然干燥至不粘手。

用同样方法浸泡羧甲基纤维素钠（CMC-Na），聚乙烯醇（PVA17-88）制得混合浆液，轻轻铺于上法制得的药膜上，干燥后起膜。

将药膜分割成1 cm×2 cm的块，紫外线消毒30分钟，放入备好的蜡纸夹中，包装备用。

1.3 临床病例的选择 所选临床病例为本院口腔黏膜科确诊的复发性口腔溃疡病例，年龄15~50岁，最长病程可达20年，并随机分为三组，每组100例。

1.4 复发性口腔溃疡的诊断标准 （1）口腔黏膜出现大小不等圆形、椭圆形浅表性溃疡，表面有渗出、灼痛；（2）单发或多发，好发于唇、颊、舌；（3）溃疡呈周期性有自限性，7~10 d愈合；（4）间歇期长短不等；（5）全身状况无明显影响。

1.5 治疗方法的选择 选择用药的时机为发病48 h内，使用本院制剂室配制的洗必泰漱口水含漱5 min，隔湿后上药并维持15 min。A组：使用复方双层缓释药膜治疗，目测溃疡面积，剪切药膜稍大于溃疡面，用生理盐水浸润，贴附于溃疡面上，每隔3小时1次。B组：将养阴生肌散均匀喷布于溃疡面上，每隔3小时1次。C组：使用无菌棉签将1%碘甘油均匀涂布于溃疡面上，每隔3小时1次。

1.6 疗效评定标准 D1：平均溃疡期缩短；D0：平均溃疡期无改变；P1：疼痛指数减少；P0：疼痛指数无改变。显效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；无效：D0 P0。总有效=显效+有效。

1.7 统计学处理 使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，组间统计所得数据用百分率表示，采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

制得复方双层缓释药膜制剂性状为黄色半透明薄膜，有一定的韧性，具有明显的冰片及人工牛黄的清香气。复发性口腔溃疡病治疗效果见表1。

3 讨论

口腔溃疡是一种浅而小、圆形或卵形的溃疡，发病率多至20%左右，发病人群广泛。通常以复发性口腔溃疡最常见，一般情况下，口腔溃疡多生在嘴唇、舌头上或口腔的其他部位，由于其会经常复发，不仅严重影响患者进食，还令人疼痛无比，对身体健康影响非常大。且病因复杂，如免疫紊乱、内分泌失调、精神及遗传的多因素影响，多种报道尚无定论[8-12]。

正是由于复发性口腔溃疡病因极其复杂，口腔医师们所采取的治疗方法众多，但治疗效果均达不到理想要求。临床用药上多以局部选择药物或处方剂结合全身辨证施治收到一定的治疗效果，多有报道。

目前，复发性口腔溃疡病局部治疗的原则是以消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合为目的。其药物制备剂型大致有：膜剂类[1-2，13-14]、软膏或凝胶类[3，15-17]、散剂类[4，18-20]、漱口类、含化类、喷雾剂类等[21-22]；通常添加止痛成分如达克罗宁、地卡因等；另外，组方局部封闭、使用收敛剂等。根据组方不同，疗效存在很大差异，尚没有疗效确切、效果完善的剂型。

各种研究及临床应用均表明，膜剂制备工艺简单，应用方便，黏膜给药具有避免首过效应，血药浓度平稳，起效快，作用时间长，生物利用度高等特点。口腔药膜能粘附在黏膜表面，膜内药物的释放持久，保持局部药物有效浓度，并使病损部位得到机械性的保护。

临床上常用膜剂应用处方组成多以抗生素、激素为主的药膜[3，15]、中西药复方药膜[2]、中药口腔药膜或药贴[1，13-14]。尽管用于复发性口腔溃疡治疗的各种复方药膜，组方存在一定的差异[21-22]，对于治疗各类口腔溃疡均有相应的疗效，对复发性口腔溃疡可延长间歇期，减少复发，但尚未能达到根治目的，期望能有疗效更好的药膜出现。

中西药复方药膜结合两者优点，突出了中、西药的合理搭配，用量少而作用直接，使用方便，作用迅速，副作用小，疗效确切。因此，中西药复方药膜被广泛应用于治疗口腔黏膜溃疡类疾病。

复方双层缓释药膜处方主要组成及药性特点是：冰片是龙脑香科植物龙脑香的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶，气味清香，味辛凉，具有挥发性，具有许多功效和作用，可用于治疗闭证神昏、目赤肿痛，喉痹口疮、疮疡肿痛，溃后不敛等[23]。

牛黄苦、甘、凉，入心肝经。具有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒等功效，适用于急性热病的高热，手足抽搐痉挛，昏迷不醒，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮。人工牛黄性味苦寒，具有清热解毒，祛痰利咽的功能。常用于热病发热、咽喉肿痛、痰涎壅盛等症。人工牛黄为牛胆粉、贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成，其制作工艺简单，价格还不到天然牛黄的0.5%，在一定程度上满足了普通百姓的用药需求。具有清热，解毒，化痰，定惊。用于神昏不语，小儿急热惊风，热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮等症。

替硝唑用于各种厌氧菌感染，可作为甲硝唑的替代药，不良反应主要为恶心、呕吐、上腹痛、食欲下降等，作为口腔感染治疗的首选药物，有报道主张尽量采用局部用药，并认为控释、缓释抗菌药物是目前最理想、最合理的剂型[24]。

盐酸达可罗宁为局麻药，局部麻醉作用较持久，对黏膜穿透力强，作用迅速，用于黏膜表面麻醉及皮肤镇痛、止痒。

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）和聚乙烯醇（PVA17-88）为高分子成膜材料，分子量大，水溶液黏性大，成膜性能好，成膜材料由单一的PVA17-88、CMC-Na，结合两者的优点，能够缓释药物更能充分发挥药效。适合于口腔患处粘贴，可较长时间粘贴患处不易脱落，延长药物作用时间，并使病损部位得到机械性的保护。吐温-80为表面活性剂，与甘油皆为成膜材料的增塑剂，增加药膜的柔韧性。

糖精钠应用于食品工业及糖尿病患者作甜化饮食，普遍使用的人工合成甜味剂。按我国《食品添加剂使用卫生标准》（GB2760-1996）规定：糖精钠作为甜味剂，相同浓度时甜度是蔗糖的500倍，等甜度下仅是蔗糖价格的1/20，此处用作药膜的调味剂。

复方双层缓释药膜的制剂特点及临床应用：复方双层缓释药膜组方，具有清热解毒、消肿止痛、抗菌消炎、祛腐生肌，使溃疡面及病变处得到有效保护并促进愈合。作为中西药复方双层缓释药膜克服了中西药单方、单层膜的缺点，耐用持久，疗效明显。双层膜与单层膜相比，由单层释药变为双层释药，使药物限于局部与病变部位接触，减少了药物外流，降低口腔药物异味。成膜材料由单一的PVA、CMC-Na，结合二者的优点，能够缓释药物更能充分发挥药效。

应用结果表明，复方双层缓释药膜、养阴生肌散组，总有效率分别达96%、84%，尤以复方双层缓释药膜临床效果良好，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），均优于1%碘甘油组（P<0.05）。复方双层缓释药膜使用2~4 d后炎症、疼痛减轻或消失，溃疡逐渐愈合。因此，复方双层缓释药膜止痛迅速，对缩短溃疡期，促进愈合，提高临床治疗疗效非常确切。

可见，复方双层缓释药膜附着时间长，能够缓释药物更能充分发挥药效，克服替硝唑口服后的胃肠道反应及其他副作用，更好地发挥药物的局部治疗作用。该膜剂使用后尚未发现毒性反应，药源广泛易得，药物能粘附于口腔黏膜且释放快，使用安全，方便，价格适宜，将深受广大患者欢迎，具有可行的临床应用推广价值，可望在临床上推广应用。

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