右美托咪定对老年结肠癌根治术患者术后谵妄的影响

袁风雷，刘 岩，胡春晖，王先凤，郑 叶，王金兰＊

（1.吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033；2.郑州大学第一附属医院 麻醉科）

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种急性暂时性神经功能紊乱状态，伴有明显的认知功能障碍、意识水平下降、睡眠－觉醒周期紊乱。老年患者接受大型腹部手术的术后谵妄发生率在10%－40%，谵妄的发病率是预测更长住院时间和更多住院费用的重要指标。右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感，减少应激反应，稳定血流动力学的作用，还有神经保护作用[1]。但右美托咪定对术后谵妄的影响尚存在争议[2]。本研究拟探讨在老年患者结肠癌根治术中和术后辅助应用右美托咪定对术后谵妄的影响，评价其防治老年患者术后谵妄的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院伦理委员会批准，试验前获得病人的知情同意。选择2011年11月至2012年8月择期全麻下行结肠癌根治术、预计手术时间2－3 h的老年病人90例，性别不限，BIM 20－25kg／m2，年龄65－80岁，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级。排除标准：术前有中枢神经、精神系统疾病史；有大手术史；长期服用影响神经精神系统功能药物史（镇静药、抗抑郁药、麻醉性镇痛药等）；严重听觉、视觉障碍；合并严重心、肺、肝、肾疾病；术中出血量≥800ml的患者。患者随机均分为3组（n＝30）：右美托咪定1组（D1组）、右美托咪定2组（D2组）和对照组（C组）。

1.2 麻醉方法 所有患者不用术前药，入室后静脉输注乳酸钠林格氏液10ml／kg／h，常规检测平均动脉压（MAP）、心率（HR）、心电图（ECG）、脉搏氧饱和度（SPO2）、脑电双频指数（BIS）。局麻下桡动脉穿刺置管监测有创血压。D1组和D2组均于麻醉诱导前15min静脉输注右美托咪定（批号：12070534，江苏恒瑞医药股份有限公司）负荷量0.5 μg／kg，随后以0.2μg／kg／h速率静脉输注至手术结束前30min。C组给予等容量和等速率的生理盐水。麻醉诱导：静脉注射依托咪酯0.2mg／kg、顺式阿曲库铵0.15mg／kg、舒芬太尼0.4μg／kg，气管插管后机械通气，维持呼气末二氧化碳分压35－40 mmHg。诱导后行颈内静脉或锁骨下静脉穿刺置管，监测中心静脉压。麻醉维持：术中持续吸入七氟醚（呼气末浓度1.5%－3.0%），维持BIS 40－60；间断静注舒芬太尼、顺式阿曲库铵，维持镇痛和肌松。待患者自主呼吸、定向力恢复后拔除气管导管。术毕均行PCIA。PCIA镇痛泵配法：D1组：舒芬太尼2.0μg／kg＋右美托咪定0.05μg／kg／h＋雷莫司琼0.6mg；D2组和C组：舒芬太尼2.0μg／kg＋雷莫司琼0.6mg，3组均用生理盐水稀释至100ml，背景输注速度为2ml／h，PCA量0.5ml，锁定时间15 min。

1.3 观察指标 记录术中失血量、输液量，手术时间、清醒时间。观察并记录麻醉恢复期心动过速、呛咳和躁动及术后心动过缓、低血压、低氧血症等不良反应发生情况。评估并记录术后6h、1d、2d及3d静息和活动时VAS疼痛评分和睡眠评分。（VAS疼痛评分，0分：完全无痛，10分：不能忍受的剧痛；睡眠评分，0分：睡眠最好，10分：睡眠最差）。依据美国精神疾病协会《精神疾病诊断和统计手册－第四版》制定的标准，用意识障碍评定方法（CAM）作为评估诊断工具。CAM谵妄诊断标准为：①急性出现，病情反复波动；②注意力不集中；③思维紊乱；④意识水平的改变。具有①和②，再加上③或④之一即可诊断为谵妄。评估并记录术后3d内谵妄发生情况。对符合CAM谵妄诊断标准的患者加强随访，记录谵妄的发生率和持续时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件进行分析。计量数据以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及术中情况比较 三组患者一般资料各指标，手术时间、清醒时间，失血量、输液量比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组患者一般资料及术中情况各指标的比较（n＝30）

2.2 不良反应比较 与C组比较，D1组、D2组麻醉恢复期心动过速、呛咳和躁动发生率降低（P＜0.05），术后心动过缓、低血压、低氧血症等不良反应差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 3组患者麻醉恢复期及术后不良情况比较（例，n＝30）

2.3 镇痛、睡眠比较 与C组比较，D1组术后6h、1d、2d及3d的静息和活动时VAS评分和睡眠评分均明显降低（P＜0.05），D2组术后6h的睡眠评分降低（P＜0.05），术后6h、1d、2d及3d的静息和活动时VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 3组患者术后各时点静息和活动时VAS评分和睡眠评分比较（±s，n＝30）

表3 3组患者术后各时点静息和活动时VAS评分和睡眠评分比较（±s，n＝30）

注：与C组比较，＊P＜0.05

指标 组别6h 1d 2d 3d静息时 D1组 0.6±0.2＊ 0.4±0.3＊ 0＊ 0＊VAS评分 D2组 2.4±0.4 1.8±0.4 0.8±0.5 1.2±0.3（分） C组 2.3±0.3 1.6±0.4 0.6±0.3 1.0±0.5活动时 D1组 2.4±0.2＊ 2.2±0.5＊ 1.7±0.4＊0.3±0.1＊VAS评分 D2组 4.1±0.6 3.5±0.5 2.8±0.3 3.3±0.3（分） C组 4.0±0.5 3.3±0.6 3.0±0.4 3.6±0.5睡眠评分 D1组 3.0±0.3＊ 3.6±0.3＊ 3.2±0.4＊4.0±0.2＊（分） D2组 3.9±0.5＊ 5.8±0.5 6.0±0.5 5.2±0.3 C组5.6±0.3 6.1±0.4 5.7±0.3 5.4±0.4

2.4 术后3d内各组谵妄发生情况比较 D1组有3例发生（10.0%），平均持续时间0.8±0.3d；D2组有7例发生（23.3%），平均持续时间2.0±0.8d；C组有8例发生（26.7%），平均持续时间2.1±1.1d。与C组比较，D1组的谵妄发生率及持续时间明显降低（P＜0.05），D2组的谵妄发生率及持续时间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 3组患者术后谵妄发生情况比较（n＝30）

3 讨论

术后谵妄是一种由多因素引起的急性脑综合征，以意识障碍伴有认识功能改变为基本特征，常发生于老年人。谵妄发生的基本机制尚未完全了解，多数假说认为与神经传递（胆碱能缺乏、多巴胺过量及γ－氨基丁酸紊乱）、炎症、应激等有关[3，4]。年龄、手术类型、手术时间、麻醉方式、镇静药、麻醉性镇痛药、抗胆碱药、术后疼痛、睡眠－觉醒周期紊乱等是诱发患者术后谵妄的危险因素。因此，本研究所有手术不用术前药，均在全麻下3h内完成，术中血流动力学平稳且无不良事件发生，目的是尽量控制诱发谵妄的其他因素。

传统镇静药和麻醉药物（如咪达唑仑、依托咪酯）大多数是通过γ－氨基丁酸（GABA）系统起作用，而右美托咪定产生抗焦虑镇静等中枢作用的关键部位不在大脑皮层，而在皮层下蓝斑核，用药后患者一般不会产生谵妄[5]。相反，右美托咪定可通过激活α2肾上腺素受体腺苷环化酶通路，改善脑缺血区血流灌注，调节神经元细胞凋亡[6]及通过增加生长因子的表达、减少一氧化氮的生成[7]，产生神经保护作用，从而减少某些患者的术后谵妄。Maldonado等[8]研究发现，在心脏或大血管手术结束前，静注负荷量0.4μg／kg／h、维持量0.2－0.7μg／kg／h的右美托嘧定，与静注传统镇静药物相比较，其可以降低术后谵妄的发生率。

本研究结果表明，麻醉诱导前静脉输注右美托咪定负荷量0.5μg／kg，随后以0.2μg／kg／h速率小剂量输注可以减少老年患者麻醉恢复期的不良反应，且不延长清醒时间。本研究预实验发现右美托咪定负荷剂量大于0.6μg／kg时，患者易发生心动过缓和低血压，增加抗胆碱药（阿托品）的应用，所以采用负荷量0.5μg／kg、维持量0.2μg／kg／h的小剂量给药方法。可能为本研究的患者平均年龄偏大，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，再加上术前禁食水和肠道准备，患者一般处于低血容量状态。Hall等[9]研究发现输注右美托咪定0.6μg／kg负荷剂量后即出现明显的镇静效应；负荷剂量后采用小剂量0.2μg／kg／h维持所产生的镇静遗忘效应与高剂量0.6μg／kg／h维持输注的镇静效应相似，此观点支持本研究。

本研究结果表明，术中及术后辅助应用右美托咪定能够降低老年患者术后谵妄的发生率和严重程度。这可能与术中应用右美托咪定能够减少全麻手术过程中镇静药和麻醉性镇痛药的用量[10]有关，因为镇静药和麻醉性镇痛药的用量会影响术后谵妄的发生。另一方面，术后自控静脉镇痛中应用右美托咪定可减轻患者术后焦虑和紧张，完善术后疼痛，改善睡眠质量。右美托咪定除了具有镇静、抗焦虑等中枢作用外，还可通过作用于中枢蓝斑核和外周脊髓α2受体产生中度镇痛作用。崔云凤等[11]研究发现，右美托咪定辅助舒芬太尼用于术后镇痛，患者术后的心血管稳定性好，满意度高且不良反应明显减少。合理术后镇痛，尤其消除静息痛能够降低患者术后谵妄。同时合理术后镇痛，可提高患者睡眠质量，减少睡眠－觉醒周期紊乱的发生。因为睡眠－觉醒周期紊乱是谵妄发生的重要危险因素[5]。

本研究结果还表明，仅术中小剂量应用右美托咪定并不能降低老年患者术后谵妄的发生率，这可能与本研究术中右美托咪定给药剂量偏小、停药较早有关，也与右美托咪定的消除半衰期短（仅2h），其术中残留的镇静、催眠、镇痛作用术后短期消褪有关。

综上所述，对于全麻下行结肠癌根治术的老年患者，右美托咪定辅助术中全麻和术后静脉自控镇痛，能够减轻麻醉恢复期的不良反应，完善术后镇痛，提高睡眠质量，降低术后谵妄的发生率和严重程度。

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