银杏叶提取物联合舒洛地特治疗糖尿病肾病Ⅲ期患者的临床观察

项 琼 宋恩峰＊ 梅莎莎

糖尿病肾病（Diabetic Nephroathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）最重要的微血管并发症之一，临床主要表现为蛋白尿、进行性肾功能损害、水肿等，是导致终末期肾病的主要原因之一。随着DM病人逐年增加，DN的发病率亦逐年增加。目前主要采用控制饮食、稳定血糖、合理降压等治疗，尚无特效防治措施。本文观察银杏叶提取物联合舒洛地特治疗对DNⅢ期患者肾功能和血液流变学指标的改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012-08至2013-10本院中医科门诊收治DN患者128例，参照2007年美国肾脏病与透析患者生存质量指导（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）［1］确诊为 DNⅢ期，尿微量白蛋白排泄率（UAER）持续在20μg／min-200μg／min。排除原发性及继发性肾病所致蛋白尿，排除心力衰竭、血栓栓塞、肠道粘连、消化道出血、肿瘤、精神病等，并排除急性感染、药物、自身免疫性疾病、酮症酸中毒等因素的影响。近2周未使用影响凝血纤溶系统的药物，无明显临床出血倾向，并在入组前1周常规检查糖化血红蛋白（HbA1c）。按随机数字表将患者分为联合治疗组、银杏叶组、舒洛地特组、安慰剂对照组（对照组），每组各32例。四组性别、年龄、病程、血压、HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 四组患者一般情况比较（±s，n均＝32）

表1 四组患者一般情况比较（±s，n均＝32）

组 别 男／女 平均年龄（岁）平均病程（年）血压（kpa）HbA1c（%）15.50±0.62 6.40±0.57联合治疗组 20／12 50.90±8.50 8.50±1.80 20.10±0.96／15.30±0.62 6.35±0.53银杏叶组 19／13 51.40±8.60 8.70±1.50 20.60±0.95／15.40±0.64 6.38±0.55舒洛地特组 20／12 49.90±8.20 8.90±1.90 20.70±0.98／对照组 19／13 50.60±8.90 8.60±1.70 20.70±0.93／15.30±0.68 6.42±0.49

1.2 治疗方法

四组患者均给予低盐、低脂饮食，并行控制血压（收缩压＜21.3KPa，舒张压＜16KPa）、血糖（空腹血糖＜7.1mmol／L，餐后2h＜11.1mmol／L）等基础治疗。联合治疗组在此基础上，口服银杏叶提取物（商品名：达纳康片，法国博福-益普生公司生产），每次2片，每日3次；同时口服舒洛地特胶囊（商品名：伟素胶囊，意大利阿尔法韦士曼公司生产），250 LSU，每日2次。银杏叶组仅口服银杏叶提取物，用量同联合治疗组。舒洛地特组仅口服舒洛地特胶囊，用量同联合治疗组。对照组给予安慰剂口服。4周为一疗程，连续观察2个疗程。所有患者在观察期间禁用拜阿司匹林、羟苯磺酸钙等药物及其它中药。

1.3 观察指标

入组前，患者常规测量前臂血压（水银柱法）；HbA1c采用全自动HbA1c分析仪（美国伯乐公司VARIANTⅡ型）及配套试剂，按常规方法检测。用药前1日和两疗程结束后次日分别检测以下各项指标。UAER检测：准确收集24h尿，采用时间分辨荧光免疫分析仪（广州丰华生物工程有限公司泰莱Ⅱ型）及配套试剂，按常规方法检测尿白蛋白量，并计算UAER。采集清晨空腹肘静脉血，分别置入无抗凝剂试管和肝素抗凝试管，分离血清检测，血肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN），抗凝全血用于检测血流变指标和红细胞压积（HCT），分离血浆检测纤维蛋白原（FIB）。Scr、BUN测定采用全自动生化分析仪（德国SIEMENS公司AdVIA2400-3型）和配套试剂。全血表观黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数检测采用全自动血液流变分析仪（中国赛科西德公司SA6000型）。血浆FIB检测采用全自动凝血仪（日本SYSMEX公司CA-7000型）和配套试剂。HCT检测采用全自动血球仪（日本SYSMEX公司）和配套试剂。均按常规方法操作和报告结果。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件。所有数据以均数±标准差（±s）表示。组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后肾功能指标及UAER变化

各组内治疗前后比较，Scr、BUN水平无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合治疗组、银杏叶组和舒洛地特组UAER治疗后比治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

组间比较，治疗前各组Scr、BUN和UAER均无明显差异（P＞0.05）；治疗后，四组间Scr和BUN亦无显著差异（P＞0.05），而银杏叶组、舒洛地特组UAER较对照组明显下降（P＜0.01），联合治疗组较银杏叶组与舒洛地特组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各组治疗前后Scr、BUN及UAER比较（±s，n均＝32）

表2 各组治疗前后Scr、BUN及UAER比较（±s，n均＝32）

注：与组内治疗前比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与对照组治疗后比较，3）P＜0.01；与银杏叶组和舒洛地特组治疗后比较，4）P＜0.05

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2.2 各组治疗前后血液流变学指标比较

治疗前各组血流变指标测定结果均无明显差异（P＞0.05）。治疗后，联合治疗组、银杏叶组和舒洛地特组各指标均与本组治疗前比较显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组治疗后比较，银杏叶组和舒洛地特组治疗后各项血流变指标均显著下降（P＜0.05），联合治疗组较银杏叶组、舒洛地特组下降更明显（P＜0.05）。见表3。

表3 各组治疗前后血液流变学指标比较（±s，n均＝32）

表3 各组治疗前后血液流变学指标比较（±s，n均＝32）

注：与组内治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05，3）P＜0.01；与银杏叶组和舒洛地特组治疗后比较，4）P＜0.05

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2.3 药物不良反应

治疗过程中各组无出血、腹痛、恶心等，联合治疗组及银杏叶组各出现4例胃部烧灼感，调整服药时间后症状缓解。

3 讨 论

DNⅢ期，起病隐匿，一般无明显症状，通过尿液检查可确诊。大量研究证实，微量白蛋白尿是慢性肾脏病（Chronic Kidney Diseases，CKD）进展、肾小球滤过率下降、心血管疾病发病率和病死率升高的独立危险因素［2，3］。DN是DM的主要微血管并发症之一，患者血液流变学的异常改变和微循环障碍与DM患者糖代谢紊乱有关，也是DN肾功能损害的促进因素。在高血糖状态下，血液呈高黏状态，血流阻力增加，流动性减弱，造成组织或器官缺血、缺氧，酸性代谢产物增加，红细胞聚集增强，或可导致微血栓形成，继而加速DM恶化［4-6］。同时，红细胞内的血红蛋白非酶糖基化产生过多糖基化终末产物，红细胞变形能力降低，并与血管壁上或血管内蛋白质（如胶原蛋白、脂质蛋白）结合，进一步加重血管壁损伤和促进血液高凝［7］，从而加速DN患者微血管病变的进展。

药物治疗可改善血液流变性和微循环，延缓DN进程。舒洛地特可以通过保存血管壁上的正常负电荷，抑制细胞增殖，保护血管壁基底膜和细胞外基质功能，维持血管壁通透选择性，进而防止不同高分子蛋白（如白蛋白、纤维蛋白原和脂蛋白）的渗漏［8，9］，达到减少尿蛋白的目的。活血类中药银杏叶，主要成分为银杏黄酮苷、银杏萜内酯等，具有扩张血管、抗血小板聚集、抗氧化、清除自由基的作用，可改善DN病人肾小球囊内高灌注、高滤过状态、纠正凝血纤溶机制失常及免疫损伤状态［10］。本观察结果表明，单用舒洛地特或银杏叶提取物均能降低DN患者全血表观黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、血浆FIB水平，降低UAER，两者联合应用，疗效更显著，推测其可能机制为两者协同修复DM患者血管内皮、拮抗微血栓形成、改善肾小球缺血缺氧状态等，从而延迟或阻止DN微血管病变的进展。药物应用过程中，未见明显不良反应，可作为DNⅢ期患者的有效治疗药物。

1 KDOQI.KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2007，49（2Suppl 2）：S152—S154.

2 Bruno G，Biggeri A，Merletti F，et al.Low incidence of endstage renal disease and chronic renal failure in type 2diabetes：a 10-year prospective study［J］.Diabetes Care，2003，26（8）：2 353—2 358.

3 Rachmani R，Levi Z，Lidar M，et al.Considerations about the threshold value of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus：lessons from an 8-year follow-up study of 599patients［J］.Diabetes Res Clin Pract，2000，49（3）：187—194.

4 李 华，冯振东，叶树新，等.2型糖尿病患者血液流变学指标与血糖监测指标的相关性分析［J］.中国全科医学，2013，16（5C）：1 763—1 767.

5 李天荣，钟云华.前列地尔对老年糖尿病肾病患者血液流变学的影响［J］.中日友好医院学报，2012，26（6）：334—336.

6 Balakumar P，Arora MK，Reddy J，et al.Pathophysiology of diabetic nephropathy：involvement of multifaceted signaling mechanism［J］.Cardiovasc Pharmacol，2009，2（54）：129—138.

7 Diamantopoulos EJ，Kittas C，Charitos D，et al.Impaired erythrocyte deformability precedes vascular changes in experimental diabetes mellitus［J］.Horm Meta Res，2004，36（3）：142-147.

8 Lambers Heerspink HJ，Fowler MJ，Volgi J，et al.Rationale for and study design of the sulodexide trials in Type 2diabetic，hypertensive patients microalbuminuria or overt nephropathy［J］.Diabet Med，2007，11（24）：1 290-1 295.

9 龙香菊，林珊，江建青，等.舒洛地特对糖尿病肾病患者尿足细胞排泄的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2013，29（2）：148—151.

10 单娟萍，王时敏，李青华.谷胱甘肽联合银杏达莫治疗糖尿病肾脏病的临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2011，12（9）：813—815.