张微微：寻找预防脑卒中的“黄金钥匙”

苏暄

如何早期识别动脉粥样硬化，积极预防脑卒中？全军科委会神经内科专业委员会主任委员、北京军区总医院神经内科主任张微微表示，脑卒中是一种高发病，也是高致残、高致死及高复发的疾病，从现有形势分析，我国的脑卒中防治工作已迫在眉睫。针对脑卒中的危险因素，临床医生不可忽视抗血小板治疗、降血压、降血脂治疗等多重干预和控制。

即使如此，我国卒中后备人群仍然非常庞大，我国高血压患者已超过2亿人，每年还增加1000万新患者。糖尿病患者已达9000多万人，糖尿病前期患者约1.5亿人，血脂异常患者至少有2亿人。肥胖患者达到7000万人，体重超重者2.4亿人。吸烟人数3.5亿人，被动吸烟人数达到5.4亿人。2010年，卒中导致的死亡率已跃居世界第一位。

过去50年的二级预防研究结果提示，国际卒中和血管事件复发率呈现逐年下降趋势。在我国卒中致死率表面看在下降，每10年的卒中和联合血管事件发生率逐年递减，但发病率和复发率却在上升。我国医生的贡献是降压和降血脂、抗血小板治疗、血糖控制和戒烟。如果历数卒中事件发生的众多危险因素，那压垮骆驼的最后一根稻草是什么？答案是高血压。张微微教授介绍，根据国内外的研究，高血压始终是导致卒中事件的“首席”因素。把血压控制到正常范围，就能预防大多数的卒中事件。

高血压是如何导致脑卒中？张教授介绍，脑卒中分缺血性脑卒中和出血性脑卒中，但高血压都是最主要的“导火索”，前者是由于脑血管闭塞，造成脑梗死；后者是脑血管破裂，造成颅内出血。

先看缺血性脑卒中。如果患者多食少动，生活方式不健康，出现血脂高，脑内大动脉的血管壁上就容易形成粥样硬化斑块。随着事件的推移，斑块慢慢“长大”，如果血压保持平稳，像平稳的溪流经过，斑块不会被推移；但血压一旦升高，就好比洪水冲刷而过，斑块就会原地掉落堵住血管，或被冲向小的动脉并堵在那里，脑梗死就发生了。这只是发病的一种形式。

再看出血性脑卒中。随着年龄的增长，患者颅内的血管壁会变得越来越薄，出现“老化”、弹性变差等，有的地方还出现了小细球样“鼓包”——微小的动脉瘤，这时骤然升高的血压将可能冲破这些小动脉瘤，导致脑出血发生。虽然出血性脑卒中一般发生在小的颅内动脉，但高血压导致的血管压力增高，会出现严重出血，从而使患者在极短时间内出现意识丧失，并可能危及生命。

早在上个世纪50年代，欧美国家的医生们就了解到高血压对于脑卒中事件发生的重要性，并开展高血压综合防治。经过30多年的努力，到上世纪80～90年代，欧美卒中事件的发生率和死亡率均大为减少，其中美国卒中死亡下降率达到60%，男性和女性发病率分别下降了30%和18%。“要有效控制脑卒中的上升势头，树立健康的生活方式是基础，但关键还要控制好血压。”张微微教授表示。

如何鉴别和防治易损斑块？

据张微微教授介绍，颈动脉病与动脉粥样硬化密切相关，大动脉粥样硬化性脑梗死更应该关注颈动脉斑块的问题，防治的关口要前移，且越早越好；应尽快采取针对病因学的有效干预措施，降低卒中的血管事件及复发率。

2013年《国际心脏病学杂志》（Int J Cardiol）的一篇文章指出，颈动脉斑块与不良心脑血管事件密切相关。1390例造影证实的冠心病（CAD）患者，平均随访时间为（54.2±23.9）个月，观察主要不良心脑血管事件（MACE）：死亡、心肌梗死、卒中、血运重建术、再狭窄和心脏衰竭住院。结果发现，如果患者还合并有颈动脉斑块，心脑血管事件将呈现显著升高趋势。

“我们在临床上对缺血性脑卒中影像的评估，从颈动脉到脑内大血管的缺血区域，在现在发达科技时代，都能准确使用设备进行评估。”张微微教授说。“我们知道，导致临床血管事件的关键是易损斑块破裂，伴有易损斑块的患者卒中复发风险极高。有文献指出，179名狭窄程度>50%的症状性颈动脉狭窄患者，其中有114名患者合并易损斑块，占总人数的63.7%。经MRI检测，颈动脉斑块内出血（MRIPH阳性），这类患者容易产生“一过性黑朦”的症状。”

从1844年至今，医学界对易损斑块的研究已有100多年，易损斑块是高危斑块、不稳定斑块，其主要特点就是容易破裂并形成小血栓，且容易掉下来随血流漂移，导致血栓栓塞。识别指征主要有三点：大脂核、内出血、纤维帽薄。从病理上看，易损斑块是一个出血的炎症反应。当管腔狭窄达到70%，纤维帽巨噬细胞浸润14%±10%，出现钙化斑点，纤维帽非常薄，厚度小于 65 μm，一旦破裂就形成血栓。大脂质坏死核心占斑块面积23%±17%，外膜有大量的新生血管（外膜滋养血管增殖斑块内出血），并发生外向性重构（重构指数>1.1）。

那么，临床如何识别易损斑块？ 张微微教授以一个典型病例举例说，一名皮质下脑梗死伴有ICA（颈内动脉）易损斑块的72岁男性患者，首先通过头颅磁共振成像（MRI）发现，其脑部左侧有放射冠梗死灶。颈动脉超声检查发现，患者左侧ICA狭窄76%，且表面溃疡；通过高分辨率核磁共振成像（HR MRI）发现患者左侧ICA 狭窄70%，纤维帽破裂伴斑块内出血；数字减影血管造影成像技术（DSA）检测也发现患者左侧ICA狭窄60%。由此，我们对患者进行了高血压、高血脂、糖尿病的治疗，在这种情况下，即使患者血脂正常也要用药。

她进一步解释说，临床医生识别易损斑块的常用检测手段包括经颅多普勒超声（TCD）、颈动脉超声、MRI、三维CT血管造影（CTA）、DSA。TCD适用于筛查血管狭窄>50%的病变，可进行微栓子监测。如果TCD与CTA、MRA、HR-MRI共同检测，将更加准确。DSA对于实行有创治疗时可考虑，不作为一线检测手段。颈动脉超声可作为易损斑块首选筛查，是非常关键的，因为斑块容易长在颈动脉等部位，对于一些靠近心脏的血管，要和心脏一起检测是否存在易损斑块。CTA、CE-MRA可提高准确性，HR-MRI则更加准确。DSA则在有手术/介入指征时可考虑。隐源性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者要安排行主动脉弓检查：经胸超声心动图（TTE）/经食道超声心动图（TEE），也可考虑CTA和HR-MRI。

比如，CTA和DSA可评估斑块形态学。CTA擅长于诊断非钙化斑块引起的显著狭窄，如颈动脉管腔狭窄，组织学切片可见巨噬细胞。DSA是诊断颅内外动脉狭窄的金标准，对有症状的颈动脉狭窄患者存在1～3%的风险，但这一手段有创，通常不作为一线检查方法。MRI可以诊断颅内外动脉狭窄和斑块的易损性，对于显示钙化斑块引起的管腔狭窄有明显优势。缺点是成像时间长达10 min以上，受到呼吸及运动伪影的影响大，价格较为昂贵，临床应用受限，更适合科研。HR MRI可以实现颈动脉斑块特征与病理学结果较好的一致性，但价格较为昂贵，临床应用受限，更适合科研。

血管内超声（IVUS）可用于冠脉狭窄，在冠脉检测应用得更多。IVUS能显示出360度血管横断面、血管壁的特征以及可能的外部挤压情况。优点是可明确显示冠脉造影不能确定的狭窄；缺点是它是一种侵入性检查，较难区分粥样硬化斑块成分，且价格昂贵，临床不普及。血管内超声虚拟组织学（VH-IVUS）是一种新兴技术，可鉴别纤维斑块、纤维钙化斑块、薄纤维帽斑块、厚纤维帽斑块。它是在病理学分类的基础上，鉴别斑块性质侵入性，临床推广不普及。

经颅多普勒超声（TCD）可监测微栓子，可迅速、无创地诊断缺血性脑血管患者有无脑动脉狭窄或闭塞。微栓子信号（MES）是动脉粥样硬化斑块易损的可靠标志，可在术中监测发现微栓子和脑血流动力学变化。颈动脉超声是易损斑块首选筛查方法，是脑血管病卒中病房住院患者和高龄患者的常规检查手段。优点有价廉、易于重复、快速、无创、可靠，可在临床广泛使用，可床边操作等，对于MRA和CTA检查不配合者，便于动态随访急性期患者。

彩色多普勒超声（CDU）作为一种价廉、易于重复、快速、无创、可靠的颅外动脉影像学检测手段，适宜神经科医生用于管理急性血管性疾病患者。

牛津斑块研究（The Oxford Plaque Study）针对526名患者，曾提出症状性颈动脉斑块组织学与缺血症状本质和时间的关系，这是一项最大型的症状性颈动脉组织学研究。研究总结了破裂（易损）斑块明显的组织学特征，可以看到动脉易损斑块的超声特征有：低回声，内部回声不均匀，纤维帽薄（不完整），核心大，溃疡斑，内出血，表面浮动（活动血栓或纤维帽）。易损斑块鉴别的关键是低回声、薄纤维帽。高回声斑块是稳定斑块。

2012年，意大利一项最新研究观察了747例患者的颈动脉超声影像，发现这些患者伴有多种心脑血管危险因素，颈动脉狭窄或发生卒中、心梗等心脑血管事件。多数患者颈动脉狭窄程度<50%，并不高，但有易损斑块。I/II型斑块是易损斑块，其中I型斑块无回声或低回声；II型斑块以低回声为主（>50%）。

张微微教授指出，关注易损斑块（低回声）患者，不只要关注其血管狭窄程度，还要关注其斑块是否稳定，及早鉴别易损斑块是诊疗关键。一项研究指出，对246例卒中患者随访4.4年，发现低回声斑块卒中风险高。低回声斑块是易损斑块（软斑块），可预测患者是否发生卒中风险。很多中、青年的卒中患者，没有明确的血管狭窄因素，找不到卒中发生的原因，实际上问题可能就出在他们血管内有易损斑块。

《美国医学科学杂志》（Am J Med Sci）的一篇文章指出，斑块回声与急性卒中有相关性。超声显示，卒中患者颈动脉斑块往往是低回声，表面不规则。大部分低回声的溃疡斑块、表面不规则的斑块容易脱落，是导致急性卒中发生的原因。低回声斑块的特征包括大的坏死/脂核，以及薄纤维帽，低回声斑块结构易损与缺血性卒中和其他血管事件风险增加是密切相关的。

2013年《Franco Accorsi J Ultrasound》的文章提示，通过急性缺血性卒中典型易损斑块超声影像可见：新近颈内动脉闭塞表现为大片低回声、残留管径、血栓脱落。

在前沿炎症研究方面，过去的观点是把软斑块变成硬斑块，现在则倾向于把巨噬细胞从斑块周围移走，不让巨噬细胞聚集在一起，有可能减少动脉粥样硬化斑块的形成。动脉粥样硬化斑块的形成，主要是巨噬细胞的M1受体。如果能把巨噬细胞的M1变成M2，变成抗炎细胞，这就降低了巨噬细胞转变为斑块的可能性。将巨噬细胞移走或转化，都有可能有助于动脉粥样硬化斑块进展过程的转缓或中止。现在国内还没有很好的相关药物研究，比如他汀的抗炎作用，普罗布考对巨噬细胞有没有吞噬或移走的作用等。如果我们国内能进行相关研究，证实了这些药物确实能起到这些作用，就能有一个新的突破，对世界医学也是一个大的贡献。

那么，导致临床脑血管事件的关键是什么？张微微教授总结说，那就是斑块易损、破裂。卒中易损斑块筛查首选颈动脉超声。鉴别关键是低回声、薄纤维帽。卒中复发防治关键是及早鉴别易损斑块，及早干预，及早获益。

在早期发现、早期防治方面，对于有易损斑块的脑血管风险的患者，应该服用抗血小板聚集的药物阿司匹林或氯吡格雷。

对于有冠心病、脑梗死和高血压等多种疾病患者的治疗，要采取抗血小板聚集、抗高血压、治疗糖尿病、治疗高脂血症和预防早期动脉粥样硬化。可采取各类药物联合：高血压治疗服用CCB、ACEI、ARB、利尿剂、β阻滞剂，治疗糖尿病使用二甲双胍或阿卡波糖、高脂血症给患者服用他汀类或普罗布考、倍他乐克、硝酸甘油类药物。

另一个问题又出现了：临床上这些药物之间有无相互作用？张教授提示，比如他汀类药物和CCB联用，会增强副作用或降低药效。说明书上注明，辛伐他汀和络活喜同时使用，会增加横纹肌溶解的几率，导致肌酸、肌痛，最大剂量只能20 mg。普罗布考对肌酶的影响小很多，对于不能耐受他汀的个体可以服用普罗布考。倍他乐克和降糖药物的关系是受到影响，关注阿司匹林或氯吡格雷与其他药物的作用。关注血脂，准确使用降血脂药物，他汀加普罗布考可以少用他汀，作用加强，不产生副作用。

颅内出血和微出血：

提示再发出血风险

对于出血性卒中热点问题，张微微教授介绍了脑微出血的临床进展。病理脑标本切片提示的脑微出血（cerebral micro-bleeding，CMB），是在光学显微镜下观察到的那些出血后产生的含铁血黄素沉积。组织病理学最早提出的“微出血”是指光镜下5 mm的小出血灶，Tanaka等研究发现，局灶出血后含铁血黄素沉积在微小动脉血管周围是MRI低信号的形态学基础，证实了因高血压小动脉病或脑淀粉样血管病，通常导致病理学所见的出血后铁蛋白沉积。CMB被作为多种脑部疾病临床诊断与治疗的重要指征，与脑实质出血、脑卒中、认知障碍、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等危险因素有关。“CMB”指在梯度回波序列（T2*GRE）或磁敏感加权成像（SWI）/磁共振（MRI）序列中，圆或椭圆、直径<10 mm小的低信号。这些序列可提供高对比脑实质与顺磁性物质，例如脱氧血红素以及抗磁性物质钙，且可识别直径200 μm的微小血管出血。应用这类MRI序列，还可看到铁沉着区域，以及小血管破裂后蛛网膜下腔含铁血黄素沉积。

颅内出血或出血性脑卒中（ICH）的危险因素主要包括高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等，ICH的年发生率为30～40/100，000。

ICH的主要病因是高血压小动脉硬化和淀粉样血管病，占原发性颅内出血的78%～88%。

脑小血管病的影像学表现之一是脑微出血，提示再发脑出血可能。曾发生急性症状性ICH患者，影像学几乎都提示有残留微出血，这表示将有再发出血的风险。

CMB神经影像学：MRI异常

几年来5篇综述文章中，列出了CMB的18例组织病理学所见：1例缺血性脑卒中（IS）、6例伴痴呆、7例出血性脑卒中（ICH），4例其他病理改变。

在MRI所见CMB有81%是以往有出血史（如含铁血黄素标记吞噬细胞内或陈旧血肿），其余非特异性发现病例占13%，还有可以钙化1个微动脉瘤，distended夹层血管。

CBM患者的临床症状很轻或无表现，无特异性，且随年龄增长而增加发生率，尤其对于体内携带“APOE4”等位基因的高龄人群。

与CMB相关的其他影像学表现包括脑白质改变和腔隙性脑梗死，以及碳11标记匹兹堡化合物B的脑淀粉样物质沉积增多的患者。

慢性高血压与脑淀粉样血管病：微出血部位不同

张微微教授指出，微出血与高血压密切相关，高血压将直接导致CMB高风险，可形成微动脉瘤，而微动脉瘤破裂也容易发生微出血。有研究报道明确脑微出血是淀粉样血管病（CAA）和高血压性ICH的预警信号。老年患者血脑屏障破坏容易发生CMB，老年患者非高血压性微出血，应该警惕CAA。根据脑微出血部位，能区分CAA与高血压脑出血。GRE/SWAN序列研究显示：CAA脑微出血病灶最常见部位软脑膜血管丰富区如额颞顶枕区，慢性高血压微出血则分布在小脑或脑桥、丘脑、基底节。

我们来看一个出血性脑卒中病例，一名36岁女患者，2005年起反复卒中样发作，2013年2月发生右丘脑出血。无高血压、偏头痛、糖尿病等病史，认知智力无异常，无定位体征，其母亲和大姐反复发生脑梗死，并均因此病故。皮肤活检电镜下小动脉壁平滑肌层显示GOM沉积；检测显示Notch3基因发生突变。这是CADASIL：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，是一种特殊类型卒中。

尚无结论的争议：脑出血72 h内血肿扩大，与血肿大小和出血部位无关；而一些人则认为：血肿越大，越容易造成72 h内血肿扩大，这是由周围组织缺血性严重损害所导致。

重组活化凝血因子Ⅶ治疗急性脑内出血，可以减少或终止血肿扩大，但不能降低死亡率；但理论上可推论，血肿不扩大，患者将获得更多生存机会。有人提出争议：病例数少不能看出死亡率降低，价格过高也是无法继续研究和应用的原因。

糖尿病、抗栓治疗与微出血：

综合考虑

糖尿病患者由于血管内皮功能被破坏，几乎没有平滑肌层的毛细血管和小静脉端，容易产生病理性的微出血现象。

作为脑微血管的危险因素之一，糖尿病并非脑微出血的常见原因。研究显示，因糖尿病导致的脑微血管病患者中，约有11.8%的患者发生CMB。

在《2013中国急性脑卒中诊疗指南》尚未明确指出，对于正接受抗血小板聚集药物预防脑卒中，以及应用抗凝治疗的患者，是否应该慎重用药以避免发生CMB。

专家小传

张微微教授现任北京军区总医院神经内科主任、第三军医大学、第二军医大学教授、博士生导师、中国人民解放军医学科学技术委员会神经内科学专业委员会主任委员，北京医学会神经病学分会主任委员。担任《中华老年心脑血管病》、《中国脑血管病》、《中国医学前沿杂志（电子版）》副主编。曾获中国女医师奖、中国医师奖、第二届全国百名科技之星等荣誉。共发表国内外论文70余篇，曾获全军科技进步二等奖3项，第一作者1项，三等奖9项，四等奖4项。

先后承担的基金项目和重点课题研究有：自然科学基金项目《脑微小动脉壁细胞外间质及其与脑血管病关系的研究》、总后出国人员启动基金项目《血管性痴呆与脑小动脉关系的研究》；国家教委出国人员启动基金资助项目《细胞外间质改变致脑出血后继发性损伤的研究》；“十五”国家重点课题协作单位《脑卒中临床综合规范（内科）诊治研究》。