枳葛泡腾颗粒制备工艺的研究

刘 敬，赵 斌，2*，王 琼，龚小珍，付凤明

(1.中山火炬职业技术学院，广东中山 528436;2.国家中药现代化工程技术研究中心中山健康产品分中心，广东中山 528436;3.中山瑞德生物科技有限公司，广东中山 528436)

广东凉茶是最具广东地方特色的一种功能性饮料，随着2006年国务院批准并公布了凉茶为首批国家级非物质文化遗产，广东凉茶已成为“红遍全国、走向世界”的国字号饮料［1］。枳葛凉茶是在中医药理论指导下，选用枳椇子、葛根、荷叶、绿豆、香薷、木瓜、布渣叶、甘草等药食两用中药材配伍而成的凉茶新方，具有醒酒、清解暑热，调和脾胃之功效，其处方及用途已获发明专利 (专利号:ZL 201110320888.3)。将泡腾剂型这一优良的固体新剂型应用于枳葛凉茶中，能克服传统凉茶液体剂型和固体剂型的缺点，使产品所含有效成分快速溶解，提高生物利用度，并且生成大量的二氧化碳气体刺激味蕾，产生碳酸饮料的风味，更容易被广大人群接受［2-4］。本实验采用单因素考察和正交设计法对泡腾颗粒剂的制备方法、辅料及其配比进行了优化。

1 仪器与试药

1.1 仪器 GZX-9140M(B)E型数显鼓风干燥箱 (上海博迅实业有限公司);BYS-25型高效湿法造粒机 (潍坊市北方制药设备制造有限公司);KCG-25型干法制粒机 (北京开创同和科技发展有限公司)。

1.2 试药 柠檬酸 (湖南华日制药有限公司);碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司);淀粉 (辽宁东源药业有限公司);糊精 (辽宁东源药业有限公司);乳糖 (镇江市康富生物工程有限公司);甘露醇 (众诚药业 (湖北)有限公司);阿司帕坦 (湖南九典制药有限公司);PVP-K30(博爱新开源制药股份有限公司);聚乙二醇6000(郑州市祥瑞化工原料有限公司);无水乙醇 (江苏花厅酒业有限公司);枳椇子等中药材 (中山草木中药饮片有限公司)。

2 方法与结果

2.1 凉茶干膏粉的制备 取处方量的凉茶药材，加8倍量水，煎煮2次，每次1 h，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.02～1.05，冷却后高速离心 (15000 r/min)15 min，取上清液继续减压浓缩至相对密度1.10～1.15，喷雾干燥(进风温度为170～180℃，出风温度90～100℃)，收集干膏粉，检查水分，使水分控制在3%以下，即得凉茶干膏粉，备用。

2.2 泡腾颗粒剂成型工艺的优化

2.2.1 泡腾颗粒的制备工艺研究［5-8］制法1:原辅料均过100目筛。取凉茶干膏粉，平均分成2份，其中1份加入稀释剂、酸源，按等量递增法混合均匀，加入黏合剂溶液适量，制成酸颗粒，干燥;另1份加入稀释剂、二氧化碳源，按等量递增法混合均匀，加入黏合剂溶液适量，制成碱颗粒，干燥。将酸性颗粒和碱性颗粒混匀，包装，即可。

制法2:取凉茶干膏粉、稀释剂、酸源、二氧化碳源、矫味剂等均过100目筛，按等量递增法将上述成分充分混合均匀，干法制成颗粒，包装，即可。

制法3:取PEG6000，加热融化后，加入二氧化碳源，混匀，冷却，粉碎成细粉，凉茶干膏粉、稀释剂、酸源、矫味剂等均过100目筛，按等量递增法将上述成分充分混合均匀，取无水的润湿剂或黏合剂溶液适量，制成颗粒，干燥，包装，即可。

制法1所得酸、碱颗粒外观性状相差较大，混合后颗粒外观不统一;制法2对环境的温湿度要求高，颗粒均匀，但成品率低于80%;制法3制粒顺利，颗粒均匀，成品率高于95%。将3种工艺制得的颗粒用铝塑复合膜袋包装后，于温度40℃、相对湿度75%条件下放置30 d，观察颗粒的溶化性［9］。制法1和制法2所得颗粒在10 min均未能完全溶化，仅有少量气泡产生;制法3所得颗粒5 min内即完全溶化，产生大量气体并呈泡腾状。结果显示，用PEG6000包裹二氧化碳源后，能显著提高泡腾颗粒的稳定性，且成品率高，故本品选择制法3为制备工艺。

2.2.2 制剂辅料种类的选择［10-12］按“2.2.1”项确定的制备工艺，对泡腾凉茶颗粒制备所需的稀释剂、崩解剂、矫味剂、润湿或黏合剂进行单因素试验。根据试验结果选择乳糖作为稀释剂;柠檬酸-碳酸氢钠 (1.3∶1)作为泡腾崩解剂;0.3%～0.5%的阿司帕坦作为矫味剂;3%聚乙烯吡咯烷酮 (PVP-K30)无水乙醇溶液作为黏合剂。试验数据见表1～4。

表1 不同释释剂的选择结果

表2 不同泡腾崩解剂的选择结果

表3 阿司帕坦用量的选择结果

表4 润湿或黏合剂的选择结果

2.2.3 制剂工艺处方的优选 选用L9(3)4正交表进行正交试验设计，对影响泡腾颗粒成型效果的泡腾剂、PVPK30、PEG6000等重要因素进行考察。根据正交试验设计的处方用量，按“2.2.1”项下确定的方法制备泡腾颗粒。评价指标选择成品的粒度［9］及泡腾时间，其中泡腾时间是评价泡腾制剂工艺优劣的重要指标，本实验中将其权重设为0.7;粒度是评价颗粒剂工艺的重要参数，将其权重设为0.3。根据试验结果进行综合评分。正交设计及试验结果见表5，方差分析见表6。

正交试验结果中极差值 (R)表明，影响泡腾效果的因素顺序为:泡腾剂用量＞PEG6000＞PVP-K30。由K值可知:泡腾剂用量 A3时最佳;PVP-K30用量 B2最佳;PEG6000用量C3最佳。由K值及方差分析可得:泡腾剂用量、PEG6000用量对泡腾效果影响较大，均有显著性差异，但从试验结果可知，泡腾剂用量A3与A2之间差距极小，从节约成本考虑，确定泡腾剂用量为A2。综合考虑，确定泡腾颗粒的制剂工艺为A2B2C3。

表5 处方优选正交试验结果

表6 正交试验方差分析

2.2.4 制剂工艺验证 按照正交试验所确定的工艺条件，试制3批样品，其粒度平均值为8.5%，泡腾平均时间为64 s。所确定的工艺比较稳定。

3 讨论

3.1 中药泡腾剂在制备和贮存过程中，由于中药浸膏粉有较强的吸湿性，受潮后酸源和二氧化碳源会发生泡腾反应，导致成品失去泡腾效果。本实验中，采用PEG6000包裹二氧化碳源［14］，有效地隔离了酸源与二氧化碳源，保证制剂的稳定性。还在制剂中选择吸湿性较弱的乳糖作为稀释剂，采用PVP-K30无水乙醇溶液制粒，并降低生产环境的湿度等方法，来提高泡腾颗粒的生产和使用中的稳定性。

3.2 根据《中国药典》2010年版一部附录ⅠC制剂通则，泡腾颗粒除应达到颗粒剂的一般要求之外，其在水中应迅速产生气体而呈泡腾状。本实验中通过对正交试验所得泡腾颗粒的泡腾时间和粒度进行综合评分，能较客观地评价工艺的优劣。

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