热毒宁注射液治疗小儿手足口病的随机对照试验

黄文娴，仇 毅，袁树伟

(苏州大学附属儿童医院，江苏苏州 215003)

手足口病 (Hand-foot-and-mouth disease)是由肠道病毒引起的传染病，多发生于5岁以下儿童，可引起手、足、口腔等部位的疱疹［1］。引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，其中以肠道病毒71型 (EV 71)和柯萨奇病毒A16型 (Cox A16)最为常见。2011年江苏手足口病发病率逐年上升［2］。收集了我院2011年11月到2012年11月间手足口病住院患者110例采用热毒宁注射液治疗手足口病，与之前利巴韦林注射液治疗相比较，临床效果显著。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院2011年11月至2012年11月住院的220例手足口病患儿，均符合卫生部发布的《手足口病预防控制指南》［3］(2009年版)临床诊断标准Ⅰ期和Ⅱ期。按随机数字表随机分为两组，治疗组 (热毒宁组)110例，男性61例，女性49例，平均年龄 (30.3±11.9)月，平均病程 (25.6±7.2)h;对照组 (利巴韦林组)110例，男性59例，女性51例，平均年龄 (29.2±9.8)月，平均病程 (24.8±6.9)h;所有患儿均有不同程度的发热，所有病例均在起病36 h内就诊，皮疹发生率100%。

入选标准:(1)发热＞38℃，热程＜36 h;(2)有明显的皮肤疱疹;(3)无严重并发症如脑炎、心肌炎者;(4)未使用激素和静注免疫球蛋白［5］。

2组患儿性别、年龄、体温、皮疹 (分布手、脚、屁股等)比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)。详见表1。

表1 2组完成试验的患儿入院情况

1.2 治疗方法 治疗组应用热毒宁注射液 (江苏康缘药业生产，批号110612，10 mL/支)，皮肤疱疹应用利巴韦林霜 (利巴韦林量为15%，本院自制制剂)涂擦，口腔溃疡使用开喉剑 (贵州三力制药生产，批号20111003，规格15 mL/支)。对照组应用利巴韦林注射液 (苏州第六制药厂生产，批号111106，0.1 g/支)，皮肤疱疹应用利巴韦林霜(利巴韦林量为15%，本院自制制剂)涂擦，口腔溃疡用开喉剑。用法:热毒宁0.5 mL/(kg·次)，加在50～100 mL 5%的葡萄糖注射液中静脉滴注，1日1次，小于5岁的儿童最大量10 mL。利巴韦林霜涂抹皮肤疱疹处1日3次。利巴韦林10 mg/(kg·d)分2次，加入5% 葡萄糖注射液静脉滴注，质量浓度＞0.1 g/100 mL。开喉剑喷口腔溃疡1日3次［6］。2组患儿除对症治疗外均据年龄给予退热剂，均体温大于38.5℃时应用，两次服用间隔时间大于4 h。

1.3 观察指标 观察两组患儿退热时间 (自患儿首次发热出现时至体温小于37.5℃并持续24 h以上)，皮疹消退时间 (发现皮疹至皮疹无新发并消退或结痂，)，痊愈时间(烧退，皮疹干结，不流涎，口腔疱疹萎缩，进食增加)。

1.4 不良反应 治疗过程中观察2组有无药物性皮疹、呕吐、腹泻、过敏性休克等不良反应。热毒宁注射液治疗72 h后再检查肝、肾功能，血常规并与治疗前比较［7］。

1.5 疗效判定 显效:治疗24 h内体温恢复正常，不再回升，皮疹明显萎缩，48 h内不流涎，进食增加。有效:治疗48 h后体温恢复正常，不再回升，皮疹萎缩，72 h后不流涎，进食增加。无效:治疗72 h后体温才下降，皮疹萎缩，但进食少或口腔疱疹破溃出血［8］。

1.6 终止治疗标准 (1)患者自愿出院，未完成治疗过程。(2)在治疗过程中病情加重或变化需联合使用激素或静注丙种球蛋白［4］。

1.7 统计学处理 应用SPSS 10.0软件，所有数据均采用均数±标准差 ()表示，计量资料用t检验进行数据分析。两独立样本治疗后总有效率采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

热毒宁组有8例因确诊合并中枢感染需合用激素和(或)静注丙种球蛋白而终止试验。利巴韦林组有7例因确诊合并中枢感染需合用激素和 (或)静注丙种球蛋白而终止试验。

2.1 比较 两组总有效率比较，差异有统计学意义(Z=－2.278，P＜0.05)见表2。

表2 治疗组与对照组患儿治疗后总有效率比较

2.2 临床症状消失时间比较 退热时间、皮疹消退时间比较有差异，有统计学意义 (P＜0.05)，见表3。

表3 治疗组与对照组患儿治疗后临床症状消失及痊愈的时间()

表3 治疗组与对照组患儿治疗后临床症状消失及痊愈的时间()

注:与对照组比较，经t检验，*P＜0.05

/d治疗组 102 3.1±1.1* 3.7±1.0* 5.5±1.2组别 例数 退热时间/d 皮疹消退时间/d 痊愈时间*103 4.6±1.7 5.8±1.8 6.6±0.8对照组

2.3 不良反应 2组均未发生药物性皮疹、恶心呕吐、过敏性休克等不良反应。

热毒宁组有30例在用药前和用药后72 h进行了肝肾功能检查。30例BUN、Cr在正常范围;28例AST和ALT在正常范围，有2例AST和ALT有轻微异常，但治疗72 h后再测较前有好转。治疗前后ALT、BUN、Cr平均值无显著差异 (P＞0.05)。AST平均值治疗72 h后比治疗前低，有显著差异 (t=2.47，P＜0.05)。37例在用药前和用药后72 h进行了尿红细胞、尿蛋白检测，未发现明显异常。热毒宁组有35例在用药前和用药后72 h做了血常规检测，白细胞数用药前比用药后72 h明显高，有显著差异 (t=2.65，P＜0.05)，血红蛋白无显著差异 (P＞0.05)见表4。

表4 热毒宁组治疗前后肝肾功能及血象的变化

3 讨论

近年来手足口病在我国一些地区爆发流行，少数重症患儿病情发展快，会导致死亡，无特效的抗病毒药物。临床常使用利巴韦林注射液，它具有广谱抗病毒作用，对多种DNA和RNA病毒都能抑制。但利巴韦林又可引起白细胞减少和贫血，大量应用时可损伤心肌，还可致食欲减退等不良反应［9］。所以临床对其输液剂量有规定应不大于0.1 g/100 mL。手足口病的患儿因口腔溃疡常常不肯吃饭，而利巴韦林又可致食欲减退，因此对孩子生长发育会造成一定影响。

热毒宁注射液是由青蒿、金银花和栀子等组成的中药注射液，功能主治清热、疏风、解毒。有效成分为绿原酸和青蒿素。青蒿素具有疏风解毒，提高机体免疫力的作用。绿原酸，具有抗菌抗病毒作用，清热降温［10］。利巴韦林霜是我院自制治疗病毒性疱疹的外用制剂。手足口病患儿多有不同程度的皮肤疱疹，当疱疹破裂流出的液体中也含有很多病毒，这些病毒具有很强的传染性，很容易反复感染或传染给其他孩子。局部使用利巴韦林霜后直接作用于病毒，第2天疱疹明显萎缩，效果很明显，而且外用也避免了利巴韦林的许多副作用。与热毒宁注射液联合内外兼治，可增加疗效，缩短病程，皮疹消退快，不良反应少，值得临床推广。本研究还发现热毒宁注射剂治疗72 h后白细胞明显下降，提示热毒宁注射剂有一定的抗炎作用，而且治疗72 h后对肝肾功能及血红蛋白无明显影响。在研究过程中未发现药物性皮疹甚至过敏性休克等严重不良反应，提示热毒宁注射液应用于儿童是安全的。

［1］韦勇宁，徐长风.儿童手足口病967例流行病学及临床特征分析［J］.中国儿童保健杂志，2010，18(11):72-74.

［2］王 俊，钱珍花.苏州市相城区2009年法定传染病疫情分析［J］.职业与健康 ，2010，26(21):82-83.

［3］卫生部.手足口病预防控制指南 (2009年版)［J］.全科医学临床与教育，2010，8(2):11-13.

［4］谢新宝，曾 玫，俞 惠，等.喜炎平注射液治疗儿童手足口病的随机对照试验［J］.中国新药与临床杂志，2012，31(2):24-27.

［5］原保贝，张金狮，赵利娟.痰热清联合利巴韦林治疗手足口病临床观察［J］.临床医学，2010，30(11):112-113.

［6］王维娟，周春芳.1798例手足口病回顾性分析及诊治体会［J］.中华全科医学，2012，10(3):85-86.

［7］肖和贤.喜炎平联合康复新治疗手足口病的临床研究［J］.医学理论与实践，2012，25(14):76-77.

［8］张北京.痰热清注射液辅助治疗流行性乙型脑炎疗效观察［J］.中国药房，2006，17(3):46-47.

［9］Wu K X，Ng M L，Chu J J.Developments towards antiviral therapies against enterovirus 71［J］.Drug Discov Today，2010，15(23/24):1041-1051.

［10］李文汉.新编儿科药学手册［M］北京:人民卫生出版社，1999:693