清半夏炮制研究进展△

白宗利，任玉珍，陈彦琳,金锋，周林，杜杰，梁焕，王岩

(1.中国药材公司，北京 100195；2.中药质量控制技术国家工程实验室 中药饮片过程控制平台，北京 100195；3.北京万生药业有限责任公司，北京 101113)

国家中医药管理局中医药行业科研专项(201107008)

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白宗利，Tel：(010)61252955，研究方向：中药饮片炮制；E-mail：baizl@sino-tcm.com

清半夏炮制研究进展△

白宗利1,2*，任玉珍1,2，陈彦琳1,2,金锋1,2，周林1,2，杜杰1,2，梁焕1,2，王岩3

(1.中国药材公司，北京 100195；2.中药质量控制技术国家工程实验室 中药饮片过程控制平台，北京 100195；3.北京万生药业有限责任公司，北京 101113)

从清半夏的炮制工艺、炮制对化学成分和毒理作用的影响、质量标准研究方面进行综述，为挖掘清半夏合理的传统炮制工艺提供依据。

清半夏；炮制；化学成分；毒理作用；质量标准

目前半夏的炮制规格有清半夏、姜半夏、法半夏3种，最早收载于1963年版《中国药典》[10]，加白矾炮制的饮片规格是清半夏，在清半夏的炮制工艺中，明确提出清水浸泡(浸泡时如起白沫可加白矾浸泡后换水)至口尝无麻辣感为度，白矾与水共煮透，辅料用量：每100 kg半夏用白矾12.8 kg(夏季14.8 kg)，夏天白矾用量略高。1977年版《中国药典》[11]收载制半夏，炮制方法介于清半夏和姜半夏之间；1985年版[12]之后历版《中国药典》收载的清半夏的炮制方法相同：用8%白矾溶液浸泡至内无干心，口尝微有麻舌感，无白矾与水共煮透的过程，辅料用量增加到每100 kg半夏，用白矾20 kg。较1963年版《中国药典》清半夏工艺变化较大，不再记载浸煮法，且辅料用量增大。采用2010年版《中国药典》清半夏工艺进行生产，性状为断面粉性，而《中国药典》描述是断面微有角质样，饮片性状与《中国药典》描述不一致。通过对各地中药饮片生产企业的调研和本项目实验研究，清半夏只有经过加热炮制才能出现断面角质样性状，而2010年版《中国药典》清半夏工艺没有加热过程，因此，建议规范清半夏的炮制工艺、修订质量标准，以保证工艺和质量控制标准的统一。本文从清半夏的炮制工艺、炮制对化学成分和药理作用的影响、质量标准方面对清半夏的炮制研究进行综述，为深入研究清半夏的炮制方法传承与规范化应用提供依据。

1 炮制工艺研究

清半夏传统炮制工艺周期较长，相关研究多采用加温、加压的方法力图缩短工艺时间，提高生产效率。中国中医科学院中药研究所选择口尝微有麻辣感为指标，进行了矾水浸制法、矾水冷压法(1.4～1.5 kg·cm-2)、矾水减压法(720～740 mm汞柱)及矾水高压蒸煮法(1.3～1.5 kg·cm-2)对消除半夏麻辣感的效果比较试验，结果表明，消除麻辣感所需时间为矾水高压蒸煮法(2 h)<矾水冷压法(10 h)<矾水减压法(半夏24 h，水半夏46 h)<矾水浸制法(夏季2～3 d，冬季4～5 d)，试用4%、6%、8%和10%浓度的矾水浸制，同样可达到传统经验鉴定“口尝微有麻辣感”的标淮。8%和10%浓度的矾水浸制消除麻辣感时间比4%和6%浓度的矾水浸制短。由于10%浓度的矾水配制时需略加温才能达到基本溶解，最终选择清半夏的炮制工艺为：矾水浸制法(8%白矾溶液夏季浸泡2～3 d，冬季浸泡4～5 d)，与2010年版《中国药典》一致[13]。张琳等[14]选择白矾浓度、炮制时间、炮制温度3个因素，采用L9(34)正交试验设计，以RP-HPLC法测定炮制品中刺激性毒性成分草酸钙针晶的含量，家兔眼结膜刺激性评价刺激性程度，直接电位滴定法测定有效部位总游离有机酸的含量，进行综合评价；优选出清半夏炮制工艺：30 ℃左右，8%浓度的白矾溶液，浸泡24 h。汤华清等[15]采用L9(34)正交试验设计，以浸出物、总有机酸含量为评价指标，优选出清半夏炮制工艺：蒸制温度130 ℃、时间60 min、白矾用量6∶1。实验表明，添加白矾及采用加热加压方式对生半夏的毒性均有影响，均可使半夏的刺激性降低。王潮奎等[16]研究了半夏炮制过程中加矾量及采用加热方式与所炮制饮片质量、毒性的关系，结果表明半夏加热加压30 min和经8%白矾溶液浸制均可使半夏的麻辣味消除，且水浸出物量随着热压时间、白矾浓度升高而增加。

清半夏炮制工艺评价主要以降低麻舌感和刺激性毒性为指标，并与总有机酸、浸出物含量相结合，由于药效成分研究不够深入，将清半夏工艺与药效相结合进行的研究较少，并且不能全面体现其药效作用，这也是清半夏工艺研究中存在的最大问题。

2 炮制工艺对化学成分的影响

半夏的化学成分较复杂，主要含有机酸、蛋白质、氨基酸、生物碱、多糖类、微量元素等[17]。其中总游离有机酸是镇咳、祛痰、抗肿瘤的有效成分之一[18]，也是《中国药典》所载质量控制成分。

半夏生品有毒，具有辣味，主要表现为对皮肤及黏膜的强烈刺激性作用，以前认为其辣味本质是由于长的草酸钙的针晶刺激口腔黏膜的缘故，但其后取得尿黑酸[19]，后来分离出3，4-二羟基苯甲醛双糖苷[20]，其糖苷配基具有强刺激性，认为这是辣味的本质。吴皓等[21]认为半夏中的针晶是由草酸钙、蛋白和微量的糖类等成分组成的针晶复合物，毒性作用机制是针晶中的凝集素蛋白随针晶刺入机体后诱导中性粒细胞迁移而引起强烈的炎症刺激，即为机械刺激与化学刺激的双重作用。

2.1 对有机酸的影响

黄伟等[22]分别运用酸碱滴定法、HPLC法对半夏、清半夏水提组分总有机酸、琥珀酸的含量进行测定，总有机酸含量为半夏(0.857%)、清半夏(0.842%)，两者含量相近，半夏略高于清半夏；琥珀酸含量为清半夏(0.079 0%)>半夏(0.074 3%)。郁红礼等[23]采用电位返滴定法，以琥珀酸为对照品建立半夏及其不同炮制品中总游离有机酸的含量测定方法，并对样品进行测定，得出姜半夏和清半夏中游离有机酸含量相对于生品有不同程度提高的结论。

从文献分析发现，2篇关于清半夏炮制前后总有机酸含量的文献结果存在矛盾，分析原因：一是总有机酸溶于水，在炮制过程中由于工艺参数的不同而产生差异；二是白矾溶于水呈酸性。张琳等[8]认为4%白矾溶液可以达到减毒目的，总有机酸含量同生品比较稍有增高，8%白矾溶液可以显著增加有机酸的含量，分析可能是残留在清半夏饮片中的白矾溶解影响总酸测定结果。为了保证测定结果准确，应在炮制过程中严格控制炮制时间、炮制温度、白矾浓度等工艺因素。

2.2 对草酸钙针晶的影响

吴皓等[24]采用电子显微镜扫描观察、氧化还原滴定法测定草酸钙含量、家兔眼刺激性实验，发现生半夏经过《中国药典》规定的8%明矾水浸泡或以10%的Na2CO3浸泡后，刺激性成分草酸钙针晶被锈蚀溶解，不溶性草酸钙含量从1%以上急剧下降到0.5%以下，半夏的刺激性也随之下降。草酸钙针晶的含量和锈蚀程度与半夏刺激性有一定相关性，可考虑在清半夏的质量控制中引入该项指标。

2.3 对蛋白质的影响

半夏中所含半夏蛋白有抗早孕的作用[25]，具有一定的生殖毒性。张跃进等[26]采用考马斯亮蓝G-250染色法对半夏不同炮制品的可溶性蛋白质含量进行比较，含量大小为生半夏(4.654 5%±0.330 0%)>法半夏(1.676 1%±0.025 8%)>清半夏(0.578 0%±0.019 7%)>姜半夏(0.106 2%±0.001 0%)。半夏炮制前后可溶性蛋白含量变化明显，可能与炮制后毒性降低存在相关性，需要进一步研究。

2.4 对生物碱的影响

日本学者从半夏中提得麻黄碱成分，并认为它与半夏的镇吐止咳功效有关。吴皓等[27]对各炮制品中麻黄碱的含量进行测定，结果其含量顺序为：姜矾半夏>生半夏>姜浸半夏>姜煮半夏>矾浸半夏，矾水浸和单纯加热对麻黄碱含量影响最大。杨玉琴等[28]采用HPLC法测定用不同方法炮制的半夏中麻黄碱的含量，结果为生半夏>法半夏>姜半夏>清半夏。黄伟等[22]分别运用UV法、HPLC法对半夏、清半夏水提组分总生物碱、麻黄碱的含量进行测定，总生物碱含量为半夏>清半夏；麻黄碱含量为清半夏>半夏。张跃进等[26]采用酸性染料比色法对半夏不同炮制品的生物碱含量进行比较，含量大小为生半夏>法半夏>姜半夏、清半夏，姜半夏和清半夏没有显著差异。清半夏总生物碱含量均小于生半夏，上述文献中麻黄碱含量测定结果相对于生品有升高也有降低，分析原因可能与炮制工艺不同有关。

2.5 对其他成分的影响

2.5.1 对鸟苷的影响 黄伟等[22]运用HPLC对半夏、清半夏水提组分鸟苷的含量进行测定，鸟苷含量为半夏>清半夏。张跃进等[26]采用RP-HPLC对半夏不同炮制品的鸟苷含量进行比较，含量大小为生半夏>清半夏>姜半夏>法半夏。李雪玲等[29]用HPLC对不同生境半夏及炮制半夏中鸟嘌呤核苷的含量进行了测定，结果表明，半夏炮制品与生品比较，鸟嘌呤核苷的含量均有不同幅度下降。吴皓等[30]用HPLC对半夏不同炮制品中的鸟苷含量进行测定，清半夏鸟苷的含量与生品均有不同幅度降低。说明炮制过程中半夏水溶性成分有一定损失，可能与炮制时间、炮制温度及辅料性质有关。

2.5.2 对总糖的影响 张跃进等[26]采用3，5-二硝基水杨酸法对半夏不同炮制品的还原糖、总糖含量进行比较，清半夏还原糖含量高于生品，总糖含量低于生品。

2.5.3 对微量元素的影响 半夏炮制品如清半夏、姜半夏、法半夏与生品相比，锌元素均有不同程度的增高，并引进了镍元素，姜半夏锌、铁元素含量亦增加[31]。杨玉琴等[32]用原子吸收法测定了半夏炮制品中的微量元素，结果显示生半夏、京半夏、法半夏、清半夏含有较多的微量元素，生半夏炮制后，镁元素的含量剧增。半夏炮制前后微量元素的变化，可能与接触炮制容器、加入辅料有关。

从上述结论可以看出清半夏的炮制工艺对于水溶性成分含量有一定的影响，可能导致有机酸、生物碱、鸟苷、可溶性蛋白等成分损失。

3 炮制工艺对毒性的影响

生半夏混悬液小鼠灌胃给药的半数致死量(LD50)为42.7 g·kg-1[33]，半夏浸膏小鼠腹腔注射的LD50为325 mg生药·kg-1[34]。黄伟等[22]通过急性毒性实验发现半夏、清半夏加热水提后无法测出LD50和最大耐受量(MTD)，最大给药量(MLD)为301.2 g·kg-1和374.4 g·kg-1，分别相当于临床70 kg成人每千克体重日用量的2 342.7倍和2 912.0倍。给小鼠灌胃生半夏、漂半夏、生姜浸半夏、蒸半夏和白矾半夏的混悬液，以死亡为指标，则生半夏毒性最大，白矾半夏毒性最小。鸽灌胃白矾半夏混悬液不会引起呕吐，豚鼠灌胃不会使其声音嘶哑或失声[35]。高昌琨等[36]以小鼠扭体反应和家兔眼结膜致炎反应为指标，比较生半夏、清半夏、姜半夏、法半夏的刺激性强弱，结果生半夏及其3种炮制品对小鼠均有明显刺激，与对照组比较差异显著，生半夏>清半夏>姜半夏>法半夏。黄永亮等[37]采用鸡胚尿囊膜进行染色试验对清半夏的刺激性进行研究，发现炮制时间越长清半夏的刺激性逐渐减弱，说明加热或白矾炮制能够降低半夏的毒性。

有学者已经对半夏毒性成分的性质和机理开展研究，刘成基等[38]在研究分析了水漂半夏、白矾半夏、生姜浸半夏、蒸半夏对于导致失音和呕吐后，认为半夏有毒成分不溶或难溶于水，短期浸泡不能达到去毒的目的。另有研究表明半夏毒针晶经8%的白矾溶液浸泡后，毒针晶溶解、锈蚀，半夏矾制减毒机制在于：一方面，白矾溶液的Al3+将C2O42-从毒针晶中结合出来，生成比CaC2O4更为稳定的[Al(C2O4)3]3-络合物；另一方面，白矾溶液能使得毒针晶中的蛋白水解或溶解[39]。

4 质量标准研究

陈红军等[40]用冷浸法和热浸法对半夏及其炮制品中水溶性和醇溶性浸出物的含量进行测定，结果水溶性浸出物中，清半夏含量最高，生半夏含量最低；醇溶性浸出物中，法半夏含量最高，生半夏含量最低。熊玥等[41]建立清半夏饮片的质量标准，建议质量标准暂定为：水分不高于13.0%；总灰分不高于5.0%；白矾残留量不高于8.0%；水溶性浸出物不低于6.0%；醇溶性浸出物不低于1.2%；总有机酸含量不低于0.3%。熊玥等[42]采用Na2EDTA滴定法对不同饮片生产企业生产的清半夏饮片中白矾残留量进行测定，其中最高为10.59%，最低为6.26%。陶文婷等[43]以鸟苷为对照峰，建立并比较半夏、醇制半夏和清半夏的HPLC指纹图谱，认为半夏醇制后指纹图谱变化不大，而清半夏特征指纹峰数目及峰面积显著降低。师健友等[44]对半夏的生品及其炮制品的指纹图谱进行比较研究，结果表明半夏清制和姜制后，其所含精氨酸与半夏生品相比均有不同程度的下降，而且指纹图谱的主峰数目也有所变化。2010年版《中国药典》中清半夏项下收载了性状、鉴别、检查项(水分、总灰分、白矾限量)、浸出物和总有机酸的含量测定[1]。

2010年版《中国药典》生半夏、清半夏含量控制指标增加总有机酸含量的测定，而姜半夏、法半夏没有增加该指标，分析与各规格的炮制工艺有关，由于清半夏炮制过程中总有机酸受辅料白矾作用，可能引起pH值的变化，对检测结果和饮片质量的判断存在影响，且总有机酸提取方法复杂、测定结果误差大，采用总游离有机酸作为清半夏检测指标是否合适值得商榷。

5 讨论

古今皆认为半夏有毒，其毒性表现为“戟人咽喉，令人气逆”，有毒物质为“滑”。因此，“非制不用，去其毒也”，半夏炮制意图的核心为减毒。古代半夏炮制解毒的方法多采用湿热处理法，即“汤洗”，经热水多次短时浸泡至熟，以去除毒性；现存传统清半夏炮制方法多采用洗药池中长时间浸泡的加工方式，生产效率很低。古代方法与现代方法差异比较明显，根据清半夏现代炮制工艺研究结果和前期实验发现，通过对半夏进行加温浸泡，可以缩短浸透时间，达到减毒存效的目的。挖掘古代半夏“汤洗”工艺作为改革的思路，对现有清半夏炮制工艺进行规范化研究，升级改造半夏炮制设备，优化温度、时间等工艺参数，实现过程控制，缩短生产周期，提高生产效率，降低成分损失，保证半夏饮片质量稳定、可控，临床应用安全有效。

另外，清半夏采用白矾炮制解毒，经白矾炮制后的清半夏饮片存在铝残留的问题，铝很难由肾脏排出，铝的蓄积与中枢神经系统损害、骨损害和造血系统损害有关，尤其与阿尔茨海默氏病关系密切[30]。长期摄入白矾会引起人体某些功能的衰退。目前，过量使用白矾所引起的安全问题受到社会的极大关注，应该从控制白矾含量的角度开发一种无矾或者减矾的清半夏炮制工艺，并建立相关质量标准。

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ResearchProgressofPinelliaeRhizomaPraeparatumCumAlumine

BAIZongli1,2*,RENYuzhen1,2,CHENYanlin1,2,JINFeng1,2,ZHOULin1,2,DUJie1,2,LIANGHuan1,2,WANGYan3

(1.ChinaNationalCorp.ofTraditional&HerbalMedicine，Beijing100195,China;2.NationalEngineeringLaboratoryQualityControloftraditionalChineseMedicine,PiecesofChineseMedicineProcessControlPlatform，Beijing100195,China;3.BeijingWanshengPharmaceuticalCo.,Ltd. ,Beijing101113,China)

Review and summarize the studies on preparation of Pinelliae Rhizoma Praeparatum Cum Alumine in recent years，including cleaning process，preparing technology，and influence on chemical ingredients and pharmacological effects caused by preparation.

Pinelliae Rhizoma Praeparatum Cum Alumine；Preparation；Chemical constituents；Toxicological effects；Quality standards

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.05.021

2014-01-29)