氨甲环酸对机器人二尖瓣手术围术期出血和凝血功能的影响

冯 龙，陈婷婷，周 琪，王 刚

机器人辅助二尖瓣手术已成为一种安全可行的手术方式［1－2］，该手术具有创伤小、恢复快、术后疼痛轻、减少通气支持和住院时间等优点［3－5］。然而，体外循环可激活激肽和补体系统引起纤容亢进，同时预充液对血液稀释也会影响凝血功能;另外，在开展机器人手术初期阶段，手术时间(包括体外循环时间)可明显长于传统开胸手术，这些因素均可导致手术出血和输血量的增加［6－7］。有研究证实抗纤溶类药物(氨甲环酸、氨基己酸)用于心脏手术可明显减少出血量和输血量［8－9］。本研究拟对氨甲环酸在机器人辅助二尖瓣手术中减少出血和改善凝血功能的相关作用进行研究。

1 材料和方法

1.1 一般资料 机器人辅助二尖瓣手术共40例，基本资料见表1。将患者随机分为两组:氨甲环酸治疗组(TG组)和对照组(CG组)，每组各20例。术前合并严重慢性阻塞性肺气肿［安静状态吸空气时动脉二氧化碳分压(PaCO2)＞50 mm Hg，PaO2＜65 mm Hg］、支气管哮喘、严重胸膜粘连、肾功能损害［肌酐(Cr)＞130 umol/L］以及可能对试验药物过敏的患者排除。

1.2 麻醉方法 术前45 min肌注吗啡0.1 mg/kg和东莨菪碱0.3mg。入室后在局麻下行左侧桡动脉穿刺建立有创动脉压监测。麻醉诱导采用咪达唑仑0.1 mg/kg、舒芬太尼 1～1.5 μg/kg、哌库溴铵 0.1 mg/kg和利多卡因1mg/kg，插入左侧双腔气管插管并用纤支镜定位。术中常规监测ECG、脉搏氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)、鼻咽温、肛温、CVP、脑电双频指数(BIS)和尿量。持续泵注丙泊酚［2～4 mg/(kg·h)］以及间断静推舒芬太尼和肌松药维持麻醉，术中舒芬太尼用药总量约为5～6μg/kg。麻醉插管后在超声引导下于右侧颈内静脉放置16 G上腔静脉引导管和7 F双腔中心静脉导管。摆完体位后安放胸外除颤极板并放置食道超声(Transesophageal echocardiography，TEE)探头。TG组患者在麻醉诱导完成后用时10 min静滴氨甲环酸(长春天诚药业有限公司)负荷量15 mg/kg，然后持续滴注10 mg/(kg·h)至体外循环结束;CG组患者在术中不给该药。本研究给药方案和给药剂量主要参考 Dowd NP等［9］的药代动力学研究和Fergusson DA等［10］的随机对照试验。手术结束后更换为单腔气管插管送返监护室。

1.3 建立体外循环 经股动脉(Fr 20)，股静脉(Fr23，Bio－Medicus)及右侧颈内静脉插管建立外周体外循环。体外循环使用膜式氧合器(SX－18，Terumo)，连续血气监测(CDI－500，Terumo)，负压辅助静脉引流装置(VAVD，Polystan)及超滤技术。使用Chitwood钳经胸阻断升主动脉，心肌保护采用HTK液经升主动脉根部顺行灌注。

1.4 手术过程 手术开始时行左侧单肺通气，于右侧胸壁定位插入Trocar并向胸腔内持续吹入CO2(压力为6～12 mm Hg)以使右侧肺萎陷。升主动脉阻断后，切开左房行二尖瓣修补或置换。心脏复跳后用TEE检查瓣膜活动、心脏收缩及排气情况以评估手术效果和指导停机。停机后用鱼精蛋白中和体内肝素，使ACT值恢复至术前基础水平。在内窥镜下仔细检查心脏切口缝合处及胸壁切口有无出血，逐个拔出机械手臂及Trocar，放置胸腔闭式引流管。

1.5 检测指标 记录患者基本资料、输液量、尿量、出血量、体外循环和升主动脉阻断时间、术后24 h胸腔引流量、带管时间，以及术前和术后24 h凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)、肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)的数值。

2 结果

2.1 两组患者的基本资料相比无统计学差异(P＞0.05)，见表1。

2.2 TG组患者术中出血量和术后24 h胸腔引流量明显少于CG组(P＜0.05);两组患者术中的输液量、尿量、体外循环和升主动脉阻断时间以及术后拔管时间相比无统计学差异(P＞0.05)，见表2。

2.3 术前两组患者血浆Cr和尿素氮(BUN)数值无统计学差异(P＞0.05);术后24 h Cr和 BUN的值较术前均明显升高(P＜0.05)，而两组之间相比升高变化无统计学意义(P＞0.05)。术后24 h TG组患者凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血激酶时间(APTT)值明显小于CG组(P＜0.05)，而术前无差异(P ＞0.05)，见表3。

3 讨论

纤容亢进是引起体外循环心脏手术中和术后出血增加的一个重要原因，最近有Meta分析证实在体外循环心脏手术中预防或治疗纤容亢进可有效减少术后出血［9，11］。氨甲环酸作为抗纤溶药物在心脏手术中已广泛使用，可明显减少术中失血和输血量，并可降低因出血再次手术的风险［6，12］。在2012年国际微创心胸手术共识中以Ⅰ级A类药物推荐氨甲环酸在体外循环心脏手术中作为血液保护策略常规使用［5］。

表1 两组患者基本资料(n=20，±s)

表1 两组患者基本资料(n=20，±s)

年龄(岁) 24～64(44.6±10.9) 19～67(46.9±14.5)体重(kg) 48～94(70.3±13.1) 41～84(65.8±12.3)身高(cm) 156～183(169.2±7.4) 150～184(163.2±8.5)男/女(例) 12/8 15/5瓣膜成形/置换(例)17/3 16/4

表2 两组术中及术后情况对比(n=20，±s)

表2 两组术中及术后情况对比(n=20，±s)

注:*TG组与CG组相比P＜0.05。

液体输入量(ml)3 230±122.2 2 912±142.2失血量(ml) 215.4±42.2 85.6±51.6*CPB 时间(min) 108.1±17.2 117.3±39.5升主阻断时间(min) 74.8±14.8 71.6±18.3气管导管带管时间(h) 16.6±5.2 17.2±2.9术后24 h胸腔引流量(ml) 226±127 361±237*输血量(ml) 273.4 262.2尿量(ml)1 440±52.2 1 350±92.2

表3 两组患者肾功能和凝血功能的变化(n=20，±s)

表3 两组患者肾功能和凝血功能的变化(n=20，±s)

注:◆术后24 h和术前比较P＜0.05;▲两组间比较P＜0.05。

BUN(mmol/l) 5.73±1.73 7.46±2.71◆ 5.73±1.45 8.02±2.80 ◆Cr(μmol/l) 72.08±16.92 78.58±17.05 74.61±15.90 90.23±23.42◆PT(s) 13.06±2.61 15.23±1.58◆ 13.47±1.07 16.98±2.26◆▲APTT(s) 37.63±3.19 40.98±7.00◆ 38.99±7.32 54.50±26.53◆▲

本研究结果显示，在机器人辅助二尖瓣手术中应用氨甲环酸可明显减少术中出血量和术后24 h胸腔引流量，同时也可缩短术后24 h PT和APTT的值，说明使用该药有利于减少术中出血量和改善术后凝血功能。但在临床实践中氨甲环酸的使用剂量差异却较大，体外循环开始之前的负荷量可以从10 mg/kg到100 mg/kg，然后以1 mg/(kg·h)持续使用12 h［12］，目前仍缺少统一的剂量和用药方案。Dowd等［12］在研究体外循环心脏手术中氨甲环酸的药代动力学后发现，在30 min内使用负荷量12.5 mg/kg，然后持续输注 6.5 mg/(kg·h)，并在体外循环预充液液中加入氨甲环酸1 mg/kg，可维持血浆氨甲环酸浓度高于345μM，认为这个剂量是可以完全阻止纤容亢进的最低浓度。在另一项心脏瓣膜手术的随机对照双盲研究中证实，低剂量［负荷量10mg/kg，2 mg/(kg·h)持续输注，体外循环预充量40 mg］和高剂量［负荷量 30 mg/kg，16 mg/(kg·h)持续输注，体外循环预充量2 mg/kg］对减少术后24 h出血和输血量无差异［13］。但也有研究发现在心脏手术中高剂量［负荷量30 mg/kg，6 mg/(kg·h)持续输注］较低剂量［负荷量 10 mg/kg，1 mg/(kg·h)持续输注］可明显减少术中输血和失血量［14］。所以，在临床工作中应根据患者的病情和手术类型选择最低且有效的氨甲环酸剂量。

氨甲环酸主要经肾脏代谢，手术时间长和肾功能不全的患者持续输注该药可引起明显蓄积［10－15］。与肾功能正常的患者相比，术前肾功能不全的患者在体外循环后氨甲环酸的血浆浓度明显增高［12，16］。另外，体外循环期间的低温也可影响该药的清除［17］。本研究采用的氨甲环酸剂量属于较低剂量，对患者肾功能未产生明显损害。最近研究发现氨甲环酸可引发癫痫发作，导致该副作用的机制可能是脑部缺血并影响到大脑皮层γ氨基丁酸受体，尤其大剂量使用时更易发生［18］。多因素分析研究也证实大剂量氨甲环酸(＞100 mg/kg)是术后发生癫痫的独立因素［19］。本组患者术后均无癫痫发生，而该手术中采用股动静脉插管建立外周体外循环，股动脉逆行灌注可能有降低脑部血供而增加脑缺血的风险［20］，术中对此应予重视。

本研究表明，在机器人辅助二尖瓣手术中使用氨甲环酸可明显减少术中失血量和术后24 h胸腔引流液，且对患者肾功能无明显影响。但由于研究病例数有限，且未对氨甲环酸的药代动力学进行研究，对于氨甲环酸在心脏手术中的合理使用剂量和用药方法仍需进一步研究论证。

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