N-取代苯基四氢喹喔啉类化合物的合成工艺研究

陈莎娜，陈 新，周有骏，周 浩

(1.武汉轻工大学 生物与制药工程学院 湖北武汉 430023，2.中国人民解放军第二军医大学药学院，上海 200433)

自1947年多种苯取代 1，2，3，4-四氢喹喔啉类化合物用于抗疟疾活性研究以来［1］，该类化合物引起了广泛关注。大量研究表明，1，2-二氢喹喔啉和1，2，3，4-四氢喹喔啉类化合物具有广泛的生理和药理活性，广泛应用于医药、化工等领域。如由于与四氢叶酸结构类似，可作为四氢叶酸类似物参与其功能调节［2］;该类化合物能选择性抑制多种受体，调节多种生理病理活动，如可抑制细胞分裂素B1受体，缓解炎症和败血症引起的疼痛［3-4］;抑制抗利尿激素 V2受体，增强利尿活性［5］;可拮抗前列腺素D2受体，抑制过敏性炎症反应［6］等;作为一种有效的糖蛋白抑制剂，该类化合物可抑制 DC-SIGN［7］，阻滞HIV、肝炎C等病毒的传播。此外，其类似物用于染料、有机半导体元件材料和细胞黏附剂等的研究和应用报道也屡见不鲜。鉴于该类化合物是应用于多个领域的重要化工中间体，因此，对于该类化合物的合成方法研究也受到广泛重视。

目前，该类化合物的合成方法已有诸多报道(scheme1)。其中，以邻苯二胺与β-二羰基化合物，酮［8］、α-卤代酮［9］、α-羟基取代酮［10］，环氧化合物［11］等在强碱性或酸性条件下缩合形成喹喔啉杂环，再进行还原是最为常见的合成方法。但目前对于该类N取代化合物的制备通常副产物较多，收率较低，对N取代反应缺乏选择性。此外也有研究者以邻苯二胺环合成 2-氧代 1，2-二氢喹喔啉环［12］，再进行还原得到2-芳基取代四氢喹喔啉化合物。虽然此方法能对N取代反应具有一定的选择性，但仍不理想，且起始原料价格较昂贵，并需要LiAlH4等强还原剂才能顺利进行。因此，笔者设计了一条以邻苯二胺和β-溴代苯乙酮为起始原料，经环合、N取代及还原三步反应选择性制备N-取代苯基四氢喹喔啉类化合物的新合成路线，并进行合成工艺优化研究。

1 仪器和试剂

集热式恒温磁力搅拌器(上海梅颖普仪器有限公司);旋转蒸发仪(上海予华仪器设备有限公司);循环水式多用真空泵(上海诚献仪器设备有限公司);ZF7三用紫外分析仪(巩义市予华仪器设备有限责任公司);Burker ACF-300(TMS为内标)核磁共振仪。所用试剂均为市售分析纯。

2 合成路线设计

合成路线如下。

3 实验步骤

3.1 2-苯基-1，2-二氢喹喔啉(a)的合成［13］

在 N2保护下，加邻苯二胺 1.1 g(10.19 mmol)，β-溴代苯乙酮 2 g(10.01 mmol)，碳酸钠 0.83 g(10.12 mmol)和甲醇20 mL于100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌18 h，TCL检测反应完全。反应液过滤，滤饼用少量水洗，干燥，得黄色固体(1.92 g，91.43%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 7.94(s，2H)，7.49(s，3H)，7.12(d，J=6.9 Hz，1H)，6.92(d，J=6.6 Hz，1H)，6.58(d，J=7.4 Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.37(s，2H).MS-ESI(m/z):209(M+1)。

3.2 N-肉桂酰-3-苯基-1，2-二氢喹喔啉(b)的合成［14］

加1 g(4.8 mmol)a，碳酸钾溶液5 mL(1.8 M，9 mmol)于15 mL丙酮中，冰浴搅拌下，缓慢分批加入肉桂酰氯1.04 g(6.27 mmol)，待反应液全部由橙色变为黄色，TCL检测示反应完全，反应终止。将反应液过滤，加少量水润洗，得黄色固体 b(1.37g，84.31%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 8.10(d，J=3.9 Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.67 – 7.59(m，2H)，7.59 – 7.47(m，4H)，7.40(d，J=3.2 Hz，4H)，7.36 – 7.28(m，2H)，7.07(d，J=15.0 Hz，1H)，4.95(s，2H)。MS-ESI(m/z):339(M+1)。

3.3 N-肉桂酰-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(c)的合成

加0.5 g(1.5 mmol)b溶解于5 mL四氢呋喃和5 mL乙醇中，加适量硼氢化钠，于60℃下回流，TCL监测示反应完全。反应液加水淬灭，减压浓缩除去大部分溶剂，水溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。将棕黄色固体进行硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10∶1)，得黄色固体 c(0.43 g，87.75%)。1H NMR(300 MHz，DMSO) δ 7.50(s，2H)，7.47 – 7.34(m，J=5.1 Hz，4H)，7.34 – 7.25(m，4H)，7.25 – 7.17(m，J=4.8 Hz，1H)，7.09 – 6.93(m，2H)，6.91(s，1H)，6.80(d，J=8.0 Hz，2H)，6.56(t，J=7.6 Hz，1H)，4.67(s，1H)，3.91(s，2H).MS-ESI(m/z):341(M+1)。

4 正交试验设计

在2-苯基-1，2-二氢喹喔啉(a)的合成过程中，由于该中间体不稳定，容易脱氢形成稳定的喹喔啉芳香化合物a'(如图1)。按照文献［3］报道的方法，以乙酸钠为催化剂，在CO2气体保护下加热回流，主产物并不是目标化合物a，而是芳香化的喹喔啉化合物a'。因此，我们针对反应涉及到的催化剂，温度和溶剂三要素，进行了实验条件优化。

首先尝试分别以乙酸钠和碳酸钠为催化剂，降低反应温度，考察反应情况，结果发现以碳酸钠为催化剂，降低温度不仅收率得到大大提高，而且简化了后处理过程(见表1)。

表1 催化剂对反应收率的影响

据此，笔者采用碳酸钠为催化剂，针对反应涉及到的反应温度(A)和溶剂(B)两要素，进行了两因素三水平的正交试验设计，按照L9(34)正交表安排9个反应，考察此二因素对目标产物a收率的影响，以进一步优化实验方案。研究因素水平和实验安排见表2和表3。

图1 2-苯基-1，2-二氢喹喔啉(a)合成的可能副产物

表2 制备2-苯基-1，2-二氢喹喔啉的影响因素水平表

表3 制备2-苯基-1，2-二氢喹喔啉的正交试验结果

5 结果与讨论

5.1 2-苯基-1，2-二氢喹喔啉(a)的合成

在分别以乙酸钠和碳酸钠做催化剂，甲醇为溶剂进行室温反应时，收率分别为 79.52%和91.43%，证实以碳酸钠作为催化更有利于目标产物a的稳定存在，杂质更少，收率更高。推测可能是乙酸钠在甲醇中的溶解度大于碳酸钠所致。以碳酸钠进行正交实验，实验结果(见表3)和正交实验方差分析(见表4)表明:两个因素均影响目标化合物a的收率，且A＞B，最佳实验条件为A1B1。分析实验结果显示，(1)低温有利于产物的吸出和稳定存在。在室温下，反应能快速进行，副产物a'的浓度较小;提高反应温度，反应液颜色加深，副产物a'浓度增大，而降低反应温度，尽管反应收率很高，但反应时间需延长到40 h。(2)实验结果发现，随着反应溶剂极性不断降低，尽管反应转化率没有很大变化，但收率却大大下降。原因在于随着目标产物溶解度的增大，大量产物溶解在溶液中而不能析出，而需要进一步纯化。因此，综合考虑以甲醇为溶剂，在10℃下反应18 h，不仅反应时间合适，降低了时间成本，而且收率较高，为最优实验方案。

表4 化合物a制备的正交试验方差分析

5.2 N-肉桂酰-2-苯基-1，2-二氢喹喔啉(b)的合成

在反应后处理时，按照文献［14］报道的方法，将反应液倾入冰水中，有黏稠状物质形成，而没有固体析出，分离纯化困难，因此我们尝试加少量溶剂，使反应产物直接析出。另外，缓慢分批加入肉桂酰氯，更有利于反应能快速进行。综上所述，笔者设计了一条以邻苯二胺和β-溴代苯乙酮为起始原料，经环合、N取代及还原三步反应选择性制备N-取代苯基四氢喹喔啉类化合物的新合成路线，并对关键中间体2-苯基-1，2-二氢喹喔啉的环合反应进行了平行实验和正交实验设计研究。结果表明，以碳酸钠为催化剂，甲醇为溶剂进行室温反应，为环合反应的最优实验方案，收率达91.43%。新合成路线的总收率达67.64%。新合成方法步骤简单，条件温和，收率较高，适用于大量制备。

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