乌司他丁治疗新生儿脓毒症的疗效观察

王长浦　方敬　饶兴愉

【摘要】 目的：观察乌司他丁治疗新生儿脓毒症的临床效果。方法：将48例新生儿脓毒症患儿按随机数字表法分为治疗组（n=25）和对照组（n=23）。对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用乌司他丁，比较两组治疗前后的体温（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白细胞计数（WBC）、肝肾功能等指标的变化，同时比较两组治疗有效率及病死率的变化。结果：两组治疗后T、R、HR、WBC均较治疗前明显改善（P<0.05）；两组的血浆CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE较前均明显下降（P<0.05）， FIB、IL-10较前明显升高（P<0.05），且乌司他丁组除Cr、BUN外，上述其余指标较对照组改变更明显（P<0.05）。两组的有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组的病死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：乌司他丁治疗新生儿脓毒症具有良好的临床疗效，值得临床推广应用。

【关键词】 乌司他丁； 新生儿脓毒血症； 疗效

脓毒症（Sepsis）的定义是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）伴可疑或已证明的感染，以过度炎症反应、高循环动力状态和持续高代谢状态为特征，也是引起多脏器功能不全综合征（multiorgan dysfunction syndrome，MODS）的主要原因之一[1]。脓毒症在新生儿发病率高，死亡率高，治疗效果欠佳。多项研究显示，乌司他丁能够阻断全身炎性反应综合征引起的多脏器功能障碍的进程，显示出较强的保护脏器功能作用，对婴幼儿脓毒血症有良好的临床治疗效果[2-4]。但对新生儿脓毒血症的临床治疗效果却未见报道。笔者2011年2月-2014年2月使用乌司他丁治疗新生儿脓毒血症25例，并对治疗效果进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院新生儿重症监护病房的48例新生儿脓毒症患儿，诊断全部按照2005年国际儿童脓毒症会议发布的相关诊断标准[5]。其中原发病为新生儿败血症21例，新生儿肺炎12例，化脓性脑膜炎7例，坏死性小肠结肠炎6例，急性肠炎2例。48例患儿中男27例，女21例；出生胎龄29～42周，出生体重1450～5100 g；日龄3～27 d；分娩情况：自然分娩31例，剖宫产17例；5 min Apgar评分≤3分3例，4～7分11例，>7分34例；围生因素：母亲患感染性疾病6例，多胎5例，妊娠高血压综合征24例，前置胎盘4例，妊娠期糖尿病16例，胎儿宫内窘迫12例，脐带绕颈2周以上7例。所有患儿诊断后按随机数字表法分为治疗组25例和对照组23例。治疗组男15例，女10例；对照组男13例、女10例。两组患儿的出生胎龄、5 min Apgar评分、入院体重、日龄比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患儿一般资料的比较（x±s）

组 别 出生体重（g） 胎龄

（周） 5 min Apgar评分（分） 入院日龄（d）

治疗组（n=25） 3856±528 37.2±3.3 8.4±1.6 16.7±5.3

对照组（n=23） 3797±541 37.5±3.6 8.3±1.5 15.8±5.5

P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 治疗方法 两组均给予常规抗感染、保暖、维持水电平衡、重要脏器功能的支持等治疗。治疗组在常规治疗基础上加用乌司他丁针剂（广东天普生物化学制药有限公司生产）2万U/kg溶于20 mL生理盐水，用微量注射泵1 h静脉注入，每日早晚各1次，连续应用7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床指标 于治疗前和治疗后第8天，观察体温（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白细胞计数（WBC）异常例数。异常标准：T≥38 ℃或<36 ℃；RR>60次/min

或<25次/min；HR>180次/min或<100次/min；WBC>19.5×109/L或<5.0×109/L。

1.3.2 检验指标 于治疗前和治疗后第8天测定血浆C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血浆谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（D-D）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及特异性神经元烯醇化酶（NSE）的变化。

1.3.3 临床转归 观察两组患儿的治疗有效率及病死率。疗效判定标准：痊愈：患儿体温、呼吸、心率、吸乳、反应正常，异常检验指标基本恢复正常；好转：患儿体温、呼吸、心率、吸乳、反应好转，异常检验指标有较明显好转；无效：患儿体温、呼吸、心率、吸乳、反应异常，异常检验指标好转不明显。有效=痊愈+好转。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以百分数表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床指标的比较 治疗前两组患儿T、RR、HR、WBC异常例数比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组T、RR、HR、WBC异常比例较前均明显下降（P<0.05），其中治疗组T、RR、HR异常比例较对照组下降更显著（P<0.05），但WBC异常比例与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。endprint

2.2 两组患儿治疗前后各生化指标的比较 治疗前两组患儿各生化指标水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组患儿血浆CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE较前均明显下降（P<0.05），而FIB、IL-10较前明显升高（P<0.05）；其中治疗组的CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE较对照组下降更显著（P<0.05），而FIB、IL-10较对照组升高更显著（P<0.05），但两组患儿治疗后Cr、BUN水平差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3 两组治疗后临床转归的比较 两组治疗有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组治疗后临床转归比较 例（%）

组别 有效 死亡

治疗组（n=25） 20（80.0） 4（16.0）

对照组（n=23） 12（52.2） 6（26.1）

字2值 4.17 0.25

P值 <0.05 >0.05

3 讨论

脓毒症（Sepsis）是由各种感染引起的全身炎症反应综合征，全身炎症反应与抗炎反应失衡是发病机制的核心，促炎因子包括IL-6、TNF-α等，抗炎因子包括IL-10等[6]。TNF-α是最主要的炎性因子，是炎症反应的最初启动者，诱发IL-6、IL-8以及次级炎症因子的合成，导致过度的全身炎症反应，而激活的白细胞和大量的炎症介质的释放是导致MODS的主要途径[7]。

乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，在体内由肝脏分泌，属于人体内源性抑炎物质。乌司他丁属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用。此外，乌司他丁尚有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子（MDF）产生、清除氧自由基、抑制炎症介质释放、降低血液黏滞度、改善休克时的循环状态、减少缺血再灌注损害，保护肝脏、肾脏和肺的功能，目前临床上广泛应用于急性胰腺炎、各种休克、改善器官缺血再灌注以及各种大手术时的脏器功能保护[8-11]。多项研究显示，乌司他丁能够有效阻断全身炎性反应综合征引起的多脏器功能障碍的进程，减轻弥散性血管内凝血，显示出较强的保护脏器功能作用，对婴幼儿脓毒症有良好的临床治疗效果[2-4，12]。近年来乌司他丁渐渐在新生儿科使用，未见明显不良反应，基于乌司他丁上述药理作用，因此适用于新生儿脓毒症的抢救和治疗。

本研究结果显示使用乌司他丁7 d后，患儿体温、呼吸、心率、白细胞计数异常比例较对照组低；治疗组血浆C反应蛋白、降钙素原、血浆谷丙转氨酶、总胆红素、直接胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、白介素-6、肿瘤坏死因子-α及特异性神经元烯醇化酶较对照组下降更明显，纤维蛋白原、白介素-10较对照组上升更明显，这与大多数文献的报道结果基本一致[13]。表明乌司他丁对机体的心、肺、肝、肾、脑等重要脏器细胞具有保护作用。乌司他丁能广谱、高效移植多种蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激引起的炎性因子的释放，通过抑制蛋白水解酶活性，减轻炎症对组织的损害，改善细胞能量代谢，改善微循环，从而减少组织细胞破坏时产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活而降低TNF-α、IL-6、IL-8的水平[14-16]；另一方面，乌司他丁能通过影响信号转导通路来促进细胞内抗炎因子IL-10的合成与分泌，使机体内促炎因子与抗炎因子恢复平衡，从而阻断脓毒症向MODS发展；研究发现，乌司他丁能够有效减轻脓毒症膈肌损伤程度，防治脓毒血症并发症[17]。治疗组临床治疗有效率为80.0%，高于对照组的52.2%，差异有统计学意义（P<0.05），说明乌司他丁治疗新生儿脓毒症更有效。治疗组病死率为16.0%，低于对照组的26.1%，但差异无统计学意义，在这方面还值得进一步研究。

本研究显示乌司他丁有良好的抗炎作用，能明显改善新生儿脓毒症的临床表现及生化指标，对重要脏器、细胞及凝血功能具有广泛的保护作用，能提高新生儿脓毒症的治疗效果，在治疗中未见明显不良反应，适宜在新生儿脓毒症治疗中推广应用。

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（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：蔡元元）endprint