乌司他丁治疗多发伤合并重症颅脑损伤效果的系统评价

刘 艳 石晓卉 肖 东

新疆维吾尔自治区人民医院重症医学科，新疆乌鲁木齐 830000

近年来由创伤导致的病死率在全球范围内呈显著上升趋势，我国每年死于各类创伤的总人数已超过70万[1]，在总体死因构成中占第4位，其中绝大多数为多发伤合并颅脑损伤[2]。随着骨科、神经外科及重症医学的发展，多发伤合并颅脑损伤的并发症显著降低，但病死率仍居高不下，制约着患者预后的改善[3]。寻求有效的减轻创伤后炎症反应、控制严重并发症的治疗手段，是提高该病抢救成功率的关键措施。

乌司他丁属于广谱蛋白水解酶抑制剂的一种，具有抗炎、减少细胞损伤、改善微循环、增强组织灌注等作用。外源性乌司他丁易透过血脑屏障集聚到受损脑组织部位，通过模仿内源性神经节苷脂的功能，迅速稳定细胞膜各种酶的活性[4]，纠正细胞内外离子失衡、防止钙超载；还可以提高局部组织血流灌注，恢复电活动和受损组织的正常形态，对神经元细胞分化、再生起重要作用[5-6]。近年内乌司他丁得以广泛应用于体外循环、脑血管意外等治疗，并产生一系列应用于多发伤合并颅脑损伤的相关研究，但对其具体疗效尚缺少循证医学依据。

系统评价/Meta分析作为循证医学体系的顶级依据，通过有效合并多项类似研究的结论，从而达到降低随机误差、增大总体样本量、降低假阴性及假阳性结果发生率的目的[7]，进一步明确主要结果。本文将参照Cochrane体系，对乌司他丁治疗多发伤合并重症颅脑损伤的疗效进行系统评价，以期进一步明确其具体差异性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

作为对研究结果的二次评价，检索不够全面可造成系统评价出现数据偏倚、语种偏倚、查找偏倚等结果[8]。本研究经由2名研究员进行文献检索、评估、筛选、资料提取，然后交叉核对，如有分歧则协商解决，若仍难以达成一致，则与第三方商讨决定。为提高检索覆盖率，对于局部篇幅不全面研究予以手工检索、请求原文传递、文本追溯等方式补全。

检索方式：①检索英文数据库：PubMed、Science Direct、EMbase、The Cochrane Library；中文数据库：维普中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库、万方数据库；②检索年限：2003年1月1日～2013年1 月 1 日；③检索关键词：英文为“Ulinastatin”、“severe craniocerebral trauma with multiple injuries”； 中文为“乌司他丁”、“多发伤合并重症颅脑损伤”。

1.2 文献纳入标准

①纳入治疗多发伤合并重症颅脑损伤的随机分组对照临床试验（RCT）的相关论著。②对照组为常规治疗，治疗组为常规治疗基础之上加用乌司他丁治疗。③对重症颅脑损伤的诊断分级依据格拉斯哥昏迷评分（GCS）：颅脑 CT提示颅脑创伤性病变，入院时GCS≤8分或入院时 GCS≤10分但入院后意识障碍进行性加重[9]；对多发伤的诊断分级依据创伤严重程度评分（ISS）：同一外力因素导致两个及以上解剖部位损伤，入院时ISS≥16分[10]。④治疗组和对照组的样本量明确。⑤所有患者均于创伤后2 h内急诊入院，主要导致损伤原因为道路交通伤、刀砍伤及坠落伤。

1.3 文献排除标准

①排除 “述评”、“综述”、“短篇病例报道”、“非随机分组的对照研究”、“会议报道”等非论著形式的论文。②根据改良版Jadad量表，从随机、盲法、随访等方面进行评分，排除低质量（Jadad≤2）的论文。③排除仅有摘要而无全文，内含信息量过少的论文。④未明确注明发表地点、作者单位、研究方向的论文。⑤排除未明确交代具体疗程，随访至患者死亡或出院的论文。⑥排除治疗组病例数偏低（n≤ 10）的论文。⑦排除将年龄≤18周岁患者纳入研究的论文。⑧排除将入院后72 h内死亡患者纳入研究的论文。

1.4 质量评定

根据Cochrane系统评价手册（Cochrane Handbook for Systematic Reviews）所推荐的评价标准[11]评估所纳入RCTs的方法学质量，详细步骤如下：①采取随机分配的方法是否恰当；②是否实施盲法；③是否实施分配隐匿；④是否存在失访及数据缺损，是否采取意向性分析（ITT）处置；⑤结论数据是否完整及检验数据是否真实；⑥结局指标基线是否可比；⑦是否存在选择性报告研究结果等情况。

1.5 资料提取

筛选、核实所有RCTs后，提取下述指标：①文献题目、第一作者、发表年限等基本资料；②研究设计、方法学质量指标；③研究对象的基线情况；④失访人数、失访处理；⑤随访年限、干预措施、结局指标；⑥连续性资料的均数±标准差，二分类资料的百分比。

1.6 统计学方法

经过对数据的提取、核对整理后，使用 Cochrane协作网所提供Review Manager 5.0软件进行系统评价：①采取χ2检验评估各类研究的异质性，若各类研究间异质性不甚显著（P＞0.10，I2＜50%），则采取PetoMantel-Haenszel固定效应模型；如果异质性较为显著（P ≤ 0.10，I2≥ 50%），则采取 Dersimonian-Laird随机效应模型以消除异质性，并寻求异质性的具体原因。②采取相对危险度（RR）及95%CI表示二分类资料；采取权重均数差值（WMD）及其 95%CI表示单位相同的连续变量资料；采取标准化均数差值（SMD）及其95%CI表示单位不同的连续变量资料。③根据合并后数据绘制森林图，并分析各项研究结论及其特征。④以二分类资料RR的对数值（Log RR）为横坐标，以其标准误的倒数（1/SE_Log RR）为纵坐标绘制漏斗图，使用Stata软件的Egger线性回归模型，进一步验证漏斗图的散点是否呈对称分布，从而评估本研究结果是否存在偏倚。

2 结果

2.1 纳入流程

按照检索策略，本文初检所得79篇相关文献，其中含41篇英文文献，38篇中文文献；根据纳入、排除标准，剔除其中质量低劣、来源欠佳、创新性不足的文献，得到40篇文献；再进一步阅读摘要，将病例对照设计及描述性研究筛除，得到16篇文献；最后经由阅读全文以全面评价RCTs质量，并将其中非随机对照、欠缺明确对照组的文献剔除，最终得到7篇文献作为本次系统评价的RCTs[12-18]，其中英文文献5篇，中文文献2篇，RCTs明细情况详见表1。

表1 纳入研究的一般情况

2.2 纳入研究的基本特征

经由方法学质量评价，本次纳入7篇RCTs，有3篇 RCTs[12-14]提及意向性处理（ITT）分析，有 4篇RCTs[13，15，17-18]详细描述了分配隐匿、随机分组的方法和过程，结局评价指标存在一定变异性。但整体依从性、基线相似性较好，两组患者之间基线可比（P＞0.05），方法学质量评为中档，文献质量评分为B级，具体评价指标及结果详见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.3 纳入研究的基本内容

纳入7篇RCTs中，所有患者均行保障重要脏器灌注、维持内环境稳定、抗感染、营养支持、脱水降颅内压、改善循环通气、稳定生命体征、对症支持治疗，有手术适应证者及时行开颅手术；治疗组患者在对照组基础上加用乌司他丁治疗。均就以下指标进行了比较：①治疗72 h后颅内压（ICP）；②治疗 72 h后肿瘤坏死因子（TNF-α）含量；③治疗 72 h后白介素 6（IL-6）含量；④治疗72 h后C反应蛋白（CRP）含量。

2.3.1 两组治疗72 h后颅内压情况比较 7篇RCTs[12-18]均报道了两组患者治疗72 h后的ICP情况。χ2检验显示，纳入的研究不存在显著异质性（P=0.16，I2=0%），故使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值RR为 0.62，95%CI∈（-0.08，1.32），结果显示，两组患者ICP差异无统计学意义（P>0.05），即相比对照组，使用乌司他丁治疗未显著降低多发伤合并重症颅脑损伤的ICP，但也并未引起ICP升高。对漏斗图进行分析：各点基本呈倒置状分布，即发表偏倚较小，说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论较为可靠。见图1、2。

图1 两组治疗72 h后颅内压情况比较森林图

图2 两组治疗72 h后颅内压情况比较漏斗图

2.3.2 两组治疗72 h后TNF-α含量比较 5篇RCTs[12-16]报道了两组患者经治疗72 h后TNF-α的含量。χ2检验显示，纳入的研究不存在显著异质性（P=0.18，I2=10%），遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值 RR 为-42.48、95%CI∈(-51.33，-33.63)，结果显示两组患者TNF-α含量差异有统计意义（P＜0.05），即相比对照组，使用乌司他丁治疗可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的TNF-α含量。对漏斗图进行分析：各点基本呈倒置状分布，即发表偏倚较小，说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论较为可靠。 见图3、4。

图3 两组治疗72 h后肿瘤坏死因子-α含量比较森林图

图4 两组治疗72 h后肿瘤坏死因子-α含量比较漏斗图

2.3.3 两组治疗72h后IL-6含量比较 4篇RCTs[12-13,15-16]均报道了两组患者治疗72 h后IL-6的含量。χ2检验显示，纳入的研究不存在显著异质性（P=0.20，I2=44%），遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值 RR 为-6.08、95%CI∈（-10.15，-2.02），结果显示两组患者IL-6含量差异有统计意义（P＜0.05），即相比对照组，使用乌司他丁治疗可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的IL-6含量。对漏斗图进行分析：各点基本呈倒置状分布，即发表偏倚较小，说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论较为可靠。见图5、6。

图5 两组治疗72 h后白介素-6含量比较森林图

2.3.4 两组治疗72 h后CRP含量比较 4篇RCTs[14，16-18]报道了两组患者治疗72 h后CRP的含量。χ2检验显示，纳入的研究不存在异质性（P=0.28，I2=33%），遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值RR为-3.42、95%CI∈（-6.85，0.02），结果显示两组患者CRP含量差异有统计意义（P＜0.05），即相比对照组，使用乌司他丁治疗可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的CRP含量。对漏斗图进行分析：各点基本呈倒置状分布，即发表偏倚较小，说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论较为可靠。见图7、8。

图6 两组治疗72 h后白介素-6含量比较漏斗图

3 讨论

图7 两组治疗72 h后C反应蛋白含量比较森林图

图8 两组治疗72 h后C反应蛋白含量比较漏斗图

本研究通过总和既往文献对乌司他丁治疗多发伤合并重症颅脑损伤的效果做了进一步分析，基于本文纳入的7篇RCTs，其结果如下：①相比于对照组，使用乌司他丁对多发伤合并重症颅脑损伤患者的ICP并未产生影响；②相比于对照组，使用乌司他丁可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的TNF-α含量；③相比于对照组，使用乌司他丁可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的IL-6含量；④相比于对照组，使用乌司他丁可显著降低多发伤合并重症颅脑损伤患者的CRP含量。

基于本研究纳入的7篇RCTs，其不足之处为：①按照改良版Jadad量表，1篇RCT[12]质量相对欠佳，仅有3篇 RCTs[12-14]提及 ITT分析，仅有 4篇 RCTs[13,15,17-18]详细描述了分配隐藏。由于本研究对象均为危重症患者，难以做到患者（家属）及干预者的双盲，故纳入RCTs均为单盲，因此系统评价结果可能存在少许选择及测量偏倚。②本研究的样本总量为306例，且各单项比对指标所纳入的样本仍相对较少，故代表性尚显欠缺，致系统评价结果的推广受到限制。③未进行费用-效益分析。④乌司他丁说明书所推荐剂量仅为成人30万U/d，但在临床中普遍反映用量偏小，尤其重症医学科内面对重症患者见效欠佳，不同程度疾病所需标准剂量尚且有待商榷。⑤纳入RCTs并未就进口（日本持田制药公司的Miraclid）、国产（广东天普生化医药的天普洛安）的疗效差异性做比较[19]。

系统评价能克服单项RCTs样本量偏小、结果变异大等缺陷，在资料一致性的前提下，通过总和同类研究，应用循证医学对大量单项研究结果进行统计分析，评价其合并效应量，使结果更客观，从而得出全面、量化的理论依据。但系统评价并非真正意义的试验性研究，无法替代大规模、多中心的随机分组对照试验的重要性，只能对现有RCTs进行系统整合、定量分析，随着新的研究证据出现，其结论将随之不断得以更新。另外，限于笔者自身循证医学水平有限，文献检索及筛选的全面精确性尚有所欠缺，故而在后续临床实践中应继续追踪国内外相关的研究，严格恪守循证医学理论，使结果更加客观可靠，从而进一步指导临床。虽然乌司他丁用于治疗多发伤合并重症颅脑损伤的起步较晚，但已呈现出可喜的研究前景。随着更多RCTs研究的深入，现存各种疑问必将被解决，该疗法将发挥重要作用。

乌司他丁虽不能显著降低患者的颅内压、改善脑水肿，却能显著抑制炎症介质的释放，减轻机体对创伤侵袭的反应，从而在治疗多发伤合并重症颅脑损伤中表现出的显著优越性。虽然受纳入RCTs所限，本次系统评价结论尚需要更多高质量研究以进一步验证其预后，但使用乌司他丁治疗多发伤合并重症颅脑损伤的效果显著，已得到充分肯定，值得临床推广应用。

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