神经损伤的药物治疗研究进展

徐北辰

(渤海大学，辽宁锦州 121000)

神经损伤是指神经传导功能障碍、神经轴索中断或神经断裂，导致躯干和四肢感觉、运动及交感神经功能障碍的一种临床病症，可严重影响患者的生活质量。由于神经损伤后病理改变复杂，神经再生速度缓慢，再生神经与周围组织粘连，神经肌肉萎缩，运动终板退化变性等，多种因素制约常使治疗结果不能令人满意。研究发现神经损伤后能否再生取决于是否具备成长的再生微环境［1］，成功再生的首要条件就是保障神经胞体结构和功能的正常，防止其发生不可逆变性，使其维持在可生长状态，其次就是诱导再生轴突延长穿越损伤区，最后则是轴突生长锥长入效应器找到并识别靶器官，重建完整轴突。

近年来，国内外学者对药物治疗神经损伤的再生与修复做了大量的研究。药物治疗神经损伤属于非手术治疗，适用于不需手术、或暂时不宜手术的神经损伤及神经修复术后的病人。药物治疗神经损伤主要通过补充神经细胞内源活性调节物质、加速神经纤维所需蛋白质和磷脂的合成、促进细胞增殖和刺激轴突出芽等。本文就近年来临床各类促进神经损伤后修复的药物研究成果做以综述。

1 外源性细胞生长调节因子

Shawann 细胞(SC)在神经再生修复中起重要作用。根据实验观察，它能分泌神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、神经元营养因子(neurtrophic factors，NTFs)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、促神经轴突生长因子 (neurite promoting factor，NPFS)、基膜素(laminin)和纤维连结素等20 多种多肽类活性物质，诱导刺激和调控轴突的再生和髓鞘的形成。

神经生长因子(NGF)是最早被发现兼有神经元营养和促进轴突生长双重生物学功能的一种细胞生长调节因子，它能营养维持神经元的存活、生长、发育及分化，诱导和促进受损神经纤维向靶区生长，并能促进神经元损伤后的修复，加速神经纤维再生，减轻继发性损伤。此外，NGF还能促进创伤的愈合，其机制类似于创伤局部炎性趋化因子的作用。NGF 遍布于神经元的胞体、胞质和突起，也广泛存在于神经系统和非神经系统的组织和器官。NGF 是调节神经再生的关键因素之一，有较好临床应用前景。赵淑清等［2］于神经损伤处注射NGF，结果损伤神经再生速度明显加快，临床观察神经功能恢复理想。杨凯等［3］治疗因头部外伤后颅底骨折引起的面神经损伤，将患者随机分为两组。治疗组经NGF 2000 Au 肌内注射，日1 次，10 d 为1疗程，连续治疗2～3 疗程。与对照组常规治疗相比较，治疗组总有效率96.2%;对照组总有效率59.1%。差异有显著性。从显效时间比较，治疗组平均6 d。对照组平均16 d。表明NGF 能明显改善和促进神经功能的恢复，缩短治疗时间及病程。Anand P 等［4］发现早期局部应用NGF 治疗，能够防止受损神经的退化，但在后期治疗中(例如神经瘤)，不含NGF 的药物却可以改善神经损伤带来的慢性疼痛。

成纤维细胞生长因子(FGF)是20 世纪30 年代发现的大脑的组织提取物中存在的一种促进成纤维细胞生长的活性物质，到70 年代才被分离提纯。成纤维细胞生长因子分为碱性FGF (bFGF)和酸性FGF (aFGF)，由于bFGF活性强，分布广泛，故FGF 一般以bFGF 为代表。FGF 具有广泛的生物学效应，能影响多种细胞的生长、分化及功能。对于神经系统的作用也较广泛，FGF 对中枢和外周多种神经元具有营养作用，不但能促进受损神经元的存活和轴突的生长，而且对神经胶原细胞也有较强的促分裂作用。预测它在促进周围神经再生方面将具有较广阔的应用前景。龙琦等［5］将50 只新生大鼠随机分成假手术组和HIBD 模型组，再将HIBD 模型组随机分成生理盐水组和NGF 或(和)bFGF 治疗组，观察大鼠脑组织大体改变及免疫组化改变。结果假手术组和生理盐水对照组海马CA1 区的nestin 阳性细胞多于其他各组，说明NGF、bFGF 均可提高HIBD 后海马区神经元数量，两者联合可提高神经元的保护作用。

2 神经节苷脂

神经节苷脂(ganglioside)是含有唾液酸的鞘糖脂，是动物细胞膜的组成部分，由亲水性糖链和亲脂性神经酰胺组成。根据所含唾液酸的数目以及唾液酸连接的部位不同，神经节苷脂可分为很多种，含1 个唾液酸的为GM，含2 个唾液酸的为GD，含3 个唾液酸为的GT，含4 个唾液酸的为GQ。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)是哺乳类神经节苷脂的主要种类，目前已广泛应用于临床。

神经节苷脂对神经膜细胞的增殖、神经纤维的再生和神经肌肉接头的形成有促进作用。神经节苷脂在哺乳动物的脑组织含量最多，它在神经元胞体内合成，对神经细胞膜的分化、再生和传递活动起着重要作用。神经损伤时，GM1 含量先显著下降后明显增加，促进受损神经纤维近端突触的生长，但调节能力有限，所以需要给予外源性GM1。它主要聚集到受损脑区，嵌入细胞膜内模仿内源性GMl 发挥作用，因其能够多方位阻断脑损伤及中枢神经系统的发病环节，填补了目前众多神经保护药物单靶点作用的不足。外源性GM1 对神经元的保护作用体现在:保护神经细胞膜结构和功能，纠正离子失衡，维持线粒体结构和功能，调节神经递质的功能，以及促进损伤修复等［6-7］。孟凯［8］在早期应用GMl 治疗颅脑损伤的实验中观察到，治疗组有效率明显高于对照组，CGS 和NFD 评分均有显著改善，显示GMl 能改善颅脑损伤患者的预后，提高生存质量，降低病死率。

脑苷肌肽为神经节苷脂复方制剂，是由健康家兔肌肉提取物和牛脑神经节苷脂提取物混合制成的无菌水溶液。其主要组份为多肽、多种神经节苷脂、游离氨基酸、核酸等，用于治疗脑卒中、老年性痴呆、新生儿缺氧缺血性脑病、颅脑损伤、脊髓损伤及其它原因引起的中枢神经损伤。还可用于治疗创伤性周围神经损伤、糖尿病周围神经病变、压迫性神经病变等周围神经损伤。

3 维生素类

维生素B1 在体内以辅酶形式参与糖的分解代谢，有保护神经系统的作用。维生素B1 缺乏时，可引起多种神经炎症，如脚气病。维生素B6 参与某些神经介质(5-羟色胺、牛磺酸、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸)合成。维生素B12 参与神经组织中一种脂蛋白的形成，是神经系统功能健全不可缺少的维生素，故有稳定神经细胞的功能。缺乏维生素B12 时，可引起神经障碍、脊髓变性，周围神经炎，并可引起严重的精神症状。

甲钴胺，又称甲基维生素B12，是一种内源性的辅酶，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。本品易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成;能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化;对药物引起的神经退变，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的小鼠轴突退变及自发高血压大鼠神经疾病，具有抑制作用;能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性，恢复终极板电位诱导，使饲以胆碱缺乏饲料大鼠的脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。张姝妤［9］发现甲钴胺注射液对臂丛神经损伤的治疗效果明显，肱二头肌反射恢复时间和拥抱反射恢复时间短。何旭［10］应用甲钴胺对断指再植术后感觉功能恢复进行疗效观察，发现感觉功能恢复效果与剂量呈正相关，肌肉注射效果优于口服给药，长期应用不良反应较轻。

4 其 它

钙超载是神经元缺血性损害的重要机制，尼莫地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其作用受体为L 型电压敏感性钙通道，此受体主要位于神经细胞胞体，二者结合使进入细胞内的Ca2+减少，并且尼莫地平优先与局部缺血区结合，使神经细胞和血脑屏障损害明显改善，减轻脑水肿，增加脑血流量，对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等有治疗作用。姚裕家等［11］考察尼莫地平对脑神经细胞的保护作用，将24 只大鼠的大脑皮层神经细胞经试管内培养后，分为正常对照组、缺氧缺血组和尼莫地平处理组，每组各8只，观察并比较3 组动物神经细胞胞浆总钙和游离钙的变化。发现缺氧缺血组神经细胞总钙和游离钙均明显高于正常组;尼莫地平处理组总钙和游离钙均明显低于缺氧缺血组，但与正常组比较则无显著性差异。另外，有报道称尼莫地平可以加速大鼠面神经轴突再生，增加胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)的表达，促进运动神经元的生长［12］。

依达拉奉作为一种脑保护剂或自由基清除剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28 天脑中NAA 含量较甘油对照组明显升高。吴伦等［13］观察依达拉奉对急性脑出血术后的治疗效果。结果治疗组治疗15 d 进行神经功能缺损评分为(9.3 ±6.9)分，显效率63.33%，有效率86.67%;对照组治疗15 d 神经功能缺损评分为(13.9 ±7.5)分，显效率33.33%，有效率53.33%。两组比较差异均有显著性。提示在常规疗法基础上加用依达拉奉，对脑出血后神经功能恢复有一定疗效。

5 中 药

长春西汀是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱。它可通过阻断Na+和Ca2+通道，防止缺氧性损伤;通过抑制腺苷摄取，增强腺苷活性保护神经元;抑制磷酸二酯酶(PDE)活性，改善血液循环，促进神经细胞的恢复和神经纤维的再生。长春西汀脂溶性很高，易被组织吸收，分布广泛，可以通过血脑屏障，尤其适用于脑外伤后综合症的治疗。临床研究证实长春西汀能增强脑外伤后综合症患者的脑血流量，提高脑对血氧的利用率，改善缺氧脑组织的代谢。刘旭［14］在观察长春西汀治疗脑外伤后综合征的实验中发现长春西汀有效率为90.32%，明显高于应用能量合剂的有效率(51.61%)，差异性明显，表明长春西汀治疗脑外伤后综合征有良好效果。长春西汀对前部缺血性视神经病变、视神经萎缩、视网膜挫伤也有良好的治疗作用。孙路建给予急性闭角型青光眼视神经损伤患者鼠神经生长因子联合长春西汀。对照组视力和视野有效率分别为61%和59%，治疗组视力和视野有效率分别为91%和90%，结果证明鼠神经生长因子联合长春西汀治疗急性闭角型青光眼视神经损伤有较好疗效。

天麻属兰科植物，从天麻中提炼，具有镇静、催眠、抗惊厥、镇痛作用，对缺血再灌注及脑细胞的损伤有保护作用，可以增加心脑血管血流量，降低外周血管阻力，增加动脉血管顺应性，还有增强免疫和抗遗忘抗衰老等作用。临床研究显示天麻素注射液可用于治疗各种原因引起的眩晕、头痛、癫痫、神经衰弱以及缺血性心脑血管等疾病。天麻素对神经损伤细胞的保护作用体现在:增强神经细胞活力，减少乳酸脱氢酶(LDH)释放。刘中华等在研究天麻素对诱导的阿尔茨海默病(AD)神经细胞的作用时发现，加入天麻素、人参总皂甙时，β-淀粉样肽25-35 片段对神经细胞的损伤明显减轻，细胞活力明显增强，LDH释放减少，与实验对照组对比差异均有显著性，推论天麻素具有预防和治疗AD 的潜在功效。同时，天麻素可减少体外“缺血再灌注”损伤神经细胞内LDH 的漏出，对维持细胞膜的流动性具有一定作用;并能显著降低过氧化脂(LPO)的生成，有清除过多的自由基作用。聂晶等在研究天麻素对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用机制中发现天麻素能明显改善中动脉闭塞所致局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织病理变化，减少细胞凋亡，降低caspase-3 mRNA 的表达。说明天麻素可通过下调caspase-3 mRNA 的表达，减少大脑神经细胞凋亡，对缺血再灌注损伤大鼠脑组织发挥保护作用。

疏血通注射剂主要成分为水蛭和地龙。中医理论认为，两者配伍具有活血通络化瘀的功效。现代医学研究证明水蛭含水蛭素、肝素、抗血栓素等，对血栓形成有明显抑制作用;地龙主要成分为蚯蚓素，蚯蚓热碱等多种氨基酸，具有抗凝血、抗血栓和溶解纤维蛋白原的作用。疏血通对神经细胞保护作用在于它可促进胶质细胞生长，抑制凝血酶造成的细胞损害;促进bcL-2 表达，抑制bax 和caspase表达，从而抑制缺血性脑损伤导致的神经细胞凋亡。殷汉贤等发现疏血通注射液治疗急性脑梗死与速碧林注射液有同等的临床疗效，能促进肢体神经功能恢复，降低致残率，减轻残疾程度。

虽然从多方面进行了大量的研究并取得了一系列进展，但神经损伤修复后疗效仍不够理想，目前尚未有一有效且可行药物，尚有很多问题需进一步研究解决。神经损伤后的变性与再生是一个多部位复杂的病理生理学过程，药物治疗只是提高周围神经损伤修复后疗效的一种辅助手段，配合手术治疗的综合性治疗仍是主流治疗手段。加强神经损伤、再生、修复的基础研究，从细胞、分子水平来研究其生物学规律和影响因素，应用细胞损伤模型筛选新的化合物，找到神经细胞修复的新药，提高神经再生的速度和质量，仍是迫切需要解决的问题。

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