地特胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究

邵 洋，杜 强，王艳军

0 引言

近年来，随着我国人口老龄化的加剧，糖尿病患病率迅速上升，成年人糖尿病患者达11.6%，糖尿病前期的患者达50.1%［1］。2型糖尿病是一种进展性疾病，以胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能进行性衰退为特点，随着胰岛功能不断下降，多数患者单用口服降糖药物不能很好地控制血糖，最终需要应用胰岛素治疗。基础胰岛素补充治疗，可降低24 h血糖谱，在某种程度上改善β细胞功能。因此，共识及诊疗指南指出，2型糖尿病患者血糖控制不佳时，应首选联合基础胰岛素治疗［2-3］。中效胰岛素及长效胰岛素均可作为基础胰岛素［4］。其中，中效胰岛素在降低血糖时，由于其价格便宜，所以在基层医院应用较普遍。而地特胰岛素是一种新型胰岛素类似物，在有效控制血糖的同时，具有更有效的控制体重的独特作用，因此被广泛关注。本研究旨在比较地特胰岛素及中效胰岛素联用二甲双胍对单纯应用二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效及安全性，从而为临床用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2012年11月至2013年4月于我院第一内分泌科门诊及住院治疗的2型糖尿病患者60例，男32例，女28例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。

1.2 诊断标准 入选标准:①年龄＞18岁;②体重指数(BMI)20～35 kg/m2;③2型糖尿病病史1～15年;④经严格控制饮食、运动，单纯应用二甲双胍治疗≥3个月，且剂量达到最大推荐剂量，血糖控制不佳(7.0% ≤ HbA1c≤11.0%，PBG＞7.0 mmol/L)，且从未使用过胰岛素治疗;⑤愿意应用胰岛素治疗的患者。排除标准:①1型糖尿病患者及继发性糖尿病患者;②胰岛素过敏患者;③胰腺炎并且较重或胰腺切除患者;④3个月内有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷以及严重低血糖事件;⑤肝脏功能损害:谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于正常值上限2倍;⑥肾功能损害:血肌酐(Cr)大于正常值上限1.5倍;⑦失代偿性心力衰竭(NYHA分级Ⅲ和Ⅳ级)病史和(或)过去12个月内发生过心肌梗死或不稳定性心绞痛;⑧同时进行降压治疗，收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg);⑨患慢性缺氧性疾病;⑩患严重胃肠道疾病;⑪全身疾病严重，无法顺利完成本试验的患者;⑫育龄妇女，正在妊娠、哺乳或计划未来6个月妊娠或未采取相应避孕措施的患者;⑬有胰岛素或二甲双胍说明书标注禁忌证的患者。

1.3 治疗方法 所有入选患者治疗前接受糖尿病教育，控制饮食，适当运动。给予患者二甲双胍0.5 g，3次/d口服的基础上，采用计算机软件随机分为Det组(32例)及 NPH组(28例)，分别于每日21∶00皮下注射地特胰岛素(诺和平，诺和诺德中国制药有限公司)或NPH(诺和灵N，诺和诺德中国制药有限公司)，起始量为0.2 U/kg，根据空腹血糖，每2天调整1次剂量，使空腹血糖控制在6.0 mmol/L以下，尽量避免发生低血糖。观察治疗12周，于治疗 0周及 12周测 PBG、2hBG、HbA1c及体重变化情况。治疗期间如血糖＜3.9 mmol/L或出现明显低血糖症状时，定义为低血糖症，记录其发生次数。本研究中血糖测定采用美国雅培公司ci16 200自动化分析仪，应用己糖激酶法测定;HbA1c采用美国Bio-Rad公司VARIATⅡ生化仪，应用离子交换高效液相色谱法测定;指尖血糖应用便携式血糖仪(拜安捷，型号1455，拜耳公司)。

1.4 统计学方法 所有资料采用SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料采用±s，均值比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者接受治疗前年龄、病程长短、FBG、2hBG、HbA1c、BMI等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2 两组疗效比较 经过12周治疗，两组FBG、2hBG、HbA1c较治疗前均有明显下降(P＜0.05)，治疗前后下降幅度组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后观察指标对比

2.3 胰岛素用药剂量 Det组及NPH组起始剂量均为0.2 U/kg，治疗12周时胰岛素剂量比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.4 体重增加情况及低血糖发生率 经12周治疗后，Det组体重增加明显少于NPH组(P＜0.05)。治疗期间，Det组发生3例低血糖，NPH组发生13例低血糖，Det组明显低于NPH组(P＜0.05)。两组均无严重低血糖事件发生。见表2。

3 讨论

最新报告显示，我国目前已跃居全球糖尿病第一大国，糖尿病慢性并发症使患者的生活质量明显下降，给社会及家庭带来了沉重的经济负担［1］。良好的血糖控制有助于延缓糖尿病并发症的发生和发展，因此，制订更有效合理的措施控制血糖仍然是医学领域中的一项重要课题。

二甲双胍作为2型糖尿病患者的一线用药，可减少肝糖合成，增加其输出，增强外周组织对葡萄糖的摄取利用，减少胰岛素抵抗，降低空腹及餐后血糖，降低体重［5-8］。随着患者病程的进展，多数患者单用二甲双胍不能使血糖达到理想的水平。根据2012年ADA及EASD 2型糖尿病治疗指南［9-10］:生活方式干预同时口服二甲双胍治疗3个月，如血糖控制仍不理想，则可根据患者自身特点，加用磺脲类、噻唑烷二酮类、胰高糖素样多肽-1受体激动剂、二肽激肽酶-4抑制剂、胰岛素治疗。其中胰岛素治疗具有高效、安全、经济的特点，是控制血糖的重要手段。糖尿病患者胰岛β细胞储备功能进行性下降，因此，在血糖控制不佳时，更应及时启用胰岛素治疗。

对于单纯应用二甲双胍血糖控制不佳的患者，基础胰岛素补充治疗，可提供昼夜相对稳定的胰岛素水平，通过促进周围组织细胞对葡萄糖的摄取及利用，抑制夜间和两餐的肝糖输出，抑制糖原和脂肪分解，维持空腹血糖的正常［10］。有研究结果显示，空腹血糖与患者整体血糖关系密切，空腹血糖水平对糖化血红蛋白也有显著的贡献［11］。由此可见，空腹血糖正常对患者血糖达标及胰岛功能的保护均具有重要作用。基础胰岛素的补充治疗，可以有效降低空腹血糖。因此，在2008年ADA 2型糖尿病治疗指南中，将基础胰岛素提高到非常重要的位置。但基础胰岛素应用过程中仍有体重增加及低血糖风险。本研究中，二甲双胍联合基础胰岛素应用在更好控制血糖的同时，不增加低血糖的发生率，还能更有效地控制体重。

NPH为第一代基础胰岛素，是一种混悬物，注射后晶体缓慢溶解，以此延长吸收入血时间。一般在1.5 h以内起效，最大浓度时间一般在6～8 h，半衰期为5～10 h，作用时间仅12～16 h，不能更好地覆盖24 h血糖，且作用峰值明显，变异性高，低血糖风险高。地特胰岛素是一种中性、可溶的长效胰岛素类似物，注射后在皮下自我聚合为六聚体及双六聚体，保留于注射部位，延长了解离为单体吸收入血的时间。同时，无论六聚体、双体、单体形式，在皮下组织中都会与白蛋白动态结合，这也延迟了其进入血液的时间。单体进入血液循环后，又可以与血液中的白蛋白进行可逆性动态结合，进一步延长作用时间［12］。因此，地特胰岛素具有模拟人的生理性基础胰岛素分泌模式的特性，对FBG的稳定有重要意义［13］。Philis-Tsimikas曾全面回顾地特胰岛素相关的临床研究［14］，发现地特胰岛素在1型糖尿病及2型糖尿病患者应用过程中，均可有效降低血糖，同时与NPH比较，其个体内变异性小，作用平稳，低血糖风险更低［15-16］。

体重增加是2型糖尿病发生及发展的主要危险因子［4］，糖尿病合并肥胖患者的死亡风险增加约7倍［17］，而体重增加往往伴随于糖尿病患者的胰岛素治疗过程中［18］，患者易出现对胰岛素治疗的“心理抵抗”，使之成为胰岛素治疗中的一大阻碍。地特胰岛素在体重控制方面有其独特优势，可能有以下几方面原因:①地特胰岛素可引起患者大脑直流点位负向移动，通过调节摄食中枢抑制食欲，减少食物的摄入，从而起到减少体重增加的作用［19］。②地特胰岛素的低变异性特点，使患者全天血糖保持相对平稳状态，低血糖发生的风险低，从而减少了防御性进食，有效地避免了体重增加［20］。③地特胰岛素具有独特的结构，与血浆白蛋白结合，使胰岛素在肝脏中浓度高于外周，使肝脏与外周胰岛素形成浓度梯度，更接近生理化的模式控制血糖，通过减少外周过度胰岛素化，减少外周脂肪合成，起到控制体重的作用［21-22］。

随着人们生活质量的提高以及作息时间的多变，如何制订更符合生理、安全有效以及操作方便的治疗方案引起了研究者的重视。本研究结果发现，两种胰岛素与二甲双胍联合应用，均可使患者PBG、2hBG、HbA1c显著降低，有效控制血糖，且应用方便，依从性高。与NPH相比，地特胰岛素更接近生理模式，具有更低的低血糖风险及更少的体重增加等优势［23］。地特胰岛素作为新型长效胰岛素类似物，安全有效，简单易行，可控制体重，改变了患者对胰岛素治疗的看法［24］，可以帮助患者更好地接受胰岛素治疗。

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