尿酸转运体与帕金森病研究进展

缪江芳++罗蔚锋

[摘要] 尿酸是生理性的抗氧化剂，流行病学及临床资料显示低尿酸水平与帕金森病（PD）发病率增高密切相关，PD患者的血尿酸水平显著降低，高血尿酸水平能够降低PD的发病以及减慢PD的进展速度。尿酸转运体在尿酸分泌和重吸收过程中发挥关键作用，从而影响尿酸水平。本文将从尿酸转运体的角度介绍尿酸转运体与PD的研究进展。

[关键词] 尿酸；转运体；基因；帕金森病

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）16-30-05

Research advances in the association of urate transporters and Parkinson's disease

MIAO Jiangfang LUO Weifeng

Department of Neurology， the Second Affliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215000， China

[Abstract] Uric acid is a kind of physiological antioxidants. The epidemiology and clinical studies indicate that its lower level is closely related to the higher incidence of Parkinson's Disease（PD）. The serum urate concentrations of PD patients are much lower. Lower incidence and better prognosis have been observed on PD patients with higher serum urate. Urate transporters affect urate secretion and reabsorption， which have a strong and apparent impact on urate concentrations. This review discusses current information on the characteristics of urate transporters， with specific focus on their association with PD.

[Key words] Uric acid； Transporter； Gene； Parkinson's disease

帕金森病（PD）是第二大中枢神经系统退行性病变，是以中脑黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易小体形成为病理特征，临床主要表现为锥体外系症状，包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态异常等。PD具有隐性起病，缓慢进展的特征，预计到2030年我国PD患者人数将近500万[1-2]。虽然帕金森病的发病机制仍不十分清楚，但目前研究认为，帕金森病的发生、发展是遗传和环境因素共同作用的结果。目前已有多项研究表明本病与LRRK2、Parkin、PINKI等基因的突变有关[3-5]。

尿酸（uric acid，UA）可作为PD临床和影像学进展的标志物[6]，是帕金森病防治的潜在新靶点，研究发现尿酸对PD动物模型具有保护作用，尿酸可减少6-羟基多巴胺对神经元的毒性作用，提高细胞活力，稳定细胞膜电位，表明尿酸能通过抗氧化应激活性发挥其对多巴胺能神经元的保护作用[7-9]，

在PD动物模型实验中表明，尿酸可以改善其学习记忆能力，其机制可能是尿酸发挥了抗氧化应激、保护多巴胺能神经元作用[10]。

1 尿酸的产生及其影响因素

尿酸通过嘌呤代谢通路由黄嘌呤氧化酶分解嘌呤产生，主要在肝脏产生，2/3由肾脏排泄，其余1/3由肠道和皮肤等排泄[11-12]。体内尿酸浓度由嘌呤的摄入量、尿酸的生物合成及其排泄速率决定，基因编码的酶的异常会导致过度的内源性嘌呤合成。血尿酸水平主要受肾小球滤过作用、重吸收作用以及分泌作用调节。研究表明脑脊液中的尿酸水平与血尿酸水平呈线性相关，约为血尿酸水平的1/10。尿酸盐是尿酸存在的主要形式，主要分布于细胞外液，主要通过人尿酸转运蛋白（human urate transporter protein，hUTP）进行细胞内外的跨膜转运，hUTP是具有高选择性的贯穿细胞膜脂质的离子通道，其三种亚型可见于人体内多种组织细胞中，故其基因编码异常会显著影响人体尿酸水平。

近年来，全基因组相关性研究（genome-wide association studies，GWAS）已经证实尿酸浓度与九个基因位点的单核苷酸多态性有显著联系，其中包括编码尿酸盐转运体基因ABCG2（BCRP），SLC2A9（GLUT9），SLC16A9（MCT9），SLC17A1（NPT1），SLC17A3（NPT4），SLC17A4（NPT5），SLC22A11（OAT4），SLC22A12（URAT1）以及尿酸盐转运体相关支架蛋白PDZK1[11，13-22]。

2 影响人体尿酸水平的主要尿酸转运体

2.1 BCRP（ABCG2）

乳腺癌耐药相关蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）由ATP-结合盒（ATP-binding cassetle，ABC）半转运蛋白超家族的著名成员ABCG2编码。基因定位于4q22，在胎盘、脑、肝脏、咽、肾脏、膀胱以及小肠表达。ABCG2主要表达于肾近曲小管的管腔膜侧，形成同型二聚体的ABCG2才具有发挥转运尿酸作用的活性，该转运体属于分泌型尿酸转运体[23]。在GWA研究中，ABCG2单核苷酸多态性已经被证实与血尿酸浓度相关[13，24]。另外，ABCG2也是高尿酸血症的候选基因之一[13]。考虑到BCRP蛋白在血脑屏障（the blood-brain barrier，BBB）内皮细胞上的表达，以及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）尿酸水平由血尿酸水平以及血脑屏障完整性决定[25]，很明显，BCRP尿酸转运体与脑脊液尿酸水平是紧密相关的。目前研究表明，血尿酸已经可以被当作PD临床和影像学进展的可靠指标[6]。尽管脑脊液平均尿酸水平只有血尿酸水平的1/10，但是脑脊液尿酸作为中枢神经系统抗氧化剂在PD发病以及进程中必然发挥着举足轻重的作用[25]。以中枢神经系统转运体包括BCRP转运体为治疗靶点的新技术已经被发现以减少大脑病理改变以及神经退行性疾病如PD和阿尔茨海默病（alzheimers disease，AD）[26]。由此可见，中枢神经系统转运体BCRP与PD密切相关，可以为PD提供可靠和稳定的治疗或缓解的方向。endprint

2.2 MRP1（ABCC1），MRP3（ABCC3）和MRP4（ABCC4）

多重耐药蛋白（multidrug resistance protein，MRP）是由ABC家族ABCC基因编码，由ABCC4编码的MRP4主要表达于肾脏、睾丸、卵巢、肝脏、小肠、肺等器官的细胞膜上，该基因位于13号染色体长臂上。MRP4属于分泌型尿酸转运体，位于肾小管管腔膜上的MRP4将肾小管上皮细胞内的尿酸分泌入小管腔。另外，表达于肝细胞的基侧膜上的MRP4则参与肝脏对尿酸的转运。而ABCC1编码的MRP1以及ABCC3编码的MRP3则主要表达于肝细胞的基侧膜参与尿酸的转运，其编码基因分别定位于16号染色体的短臂和17号染色体的长臂上。

2.3 GLUT9（SLC2A9）

由基因SLC2A9编码葡萄糖转运体9（glucose transporter 9，GLUT9）属于葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）家族成员，该转运体主要以易化扩散的方式转运葡萄糖，高度表达于肾脏和肝脏。Vitart等[27]对非洲爪蛙的卵母细胞的研究发现GLUT9具有转运尿酸和果糖的作用。Caulfield等[14]研究则表明GLUT9是高效的尿酸转运体，其转运尿酸的能力远远高于转运葡萄糖的能力，并且可通过对葡萄糖的转运而加速对尿酸的重吸收，因而摄入高糖或糖尿病均会影响尿酸水平。依据氨基端在胞内剪接部位的不同，GLUT9可以分为2种异构体：GLUT9L（长型异构体）主要位于肾小管基底膜侧，主要发挥将尿酸从上皮细胞分泌入血液的作用；GLUT9S（短型异构体）则主要位于肾小管的管腔膜侧，起将尿酸分泌入管腔的作用。

近年来，研究表明SLC2A9是最有效的尿酸转运体，SLC2A9主要表达在人类肾小管细胞的基底外侧膜[6]，尿酸盐通过其表达的转运体流向血液[28]。目前，几乎所有的GWAS研究已经证实SLC2A9与血尿酸水平有很强的相关性[13-16，18-19，21-22，24，27]。欧洲研究者对位于4p16.1的SLC2A9区域的4个多态性位点进行了较大规模的研究，研究发现SLC2A9基因单核苷酸多态性影响了PD的发病年龄，其中rs1014290与PD发病年龄相关性最强[29]。

2.4 UAT

尿酸转运蛋白（urate transporter，UAT）属于一种特异性的分泌型尿酸转运体。研究表明UAT广泛表达于人体多种组织，主要存在于肾脏和肠道[30]。由322个氨基酸组成的UAT主要表达于17号染色体短臂上，含有11个外显子，全长18kb。UAT是一种高选择性的离子通道，贯穿整个细胞膜，将肾小管上皮细胞内的尿酸分泌至肾小管腔中。尿酸主要是通过UAT跨膜区域之间的尿酸结合位点分泌入管腔的。肠道中的UAT发挥着排泄尿酸的作用，将肠黏膜上皮细胞中的尿酸分泌至肠腔，尿酸盐再经肠道细菌的酶解后排出体外。由此可见，UAT在调节全身尿酸水平的稳态中起重要作用。

2.5 URAT1（SLC22A12）

尿酸阴离子转运体1（urate anion transporter l，URAT1）是最主要的尿酸重吸收转运体，属于有机阴离子转运体（organic anion transporter，OAT）家族的成员，在肾近曲小管上皮细胞的管腔膜侧被发现[30]，该转运体在尿酸转运中处于举足轻重的地位。由555个氨基酸构成的URAT1定位于11号染色体长臂上，全长2642bp，含10个外显子，由基因SLC22A12编码，含有12个跨膜区域。URAT1是调节全身尿酸水平的关键离子通道，该转运体发挥着将尿酸从肾小管管腔内重吸收至肾小管上皮细胞内的作用。在临床上，多种尿酸排泄剂均是主要通过与URAT1结合而影响对尿酸的重吸收从而发挥排泄尿酸的功能，以此来降低血尿酸水平，因此，URAT1是治疗高尿酸血症的一个有效的靶点。反之，临床上那些抗尿酸排泄药则主要是通过增加细胞内与小管腔之间的有机阴离子浓度差和电位梯度来提高URAT1重吸收尿酸的能力，从而升高血尿酸水平。研究表明低尿酸血症患者SLC22A12第1639～1643位置上的5个碱基对缺失，使URAT1末端的7个氨基酸变成8个新氨基酸，证实该区域对URAT1功能改变影响很大[31]。此外，另有研究表明SLC22A12基因单核苷酸多态性rs893006位点GG基因型与高尿酸血症密切相关[32]。

2.6 NPT1（SLC17A1）和NPT4（SLC17A3）

钠依赖的磷酸转运蛋白（sodium-dependent phosphate transport protein，NPT）中的NPT l由SLCl7A1编码，该基因定位于6p22.2，该转运体主要存在于肾近曲小管的管腔膜侧，是第一个被克隆的钠依赖的磷酸转运蛋白。研究表明该转运体是电压敏感性离子通道，属于分泌型尿酸转运体，发挥了转运尿酸等多种有机阴离子的作用[33]。由基因SLCl7A3编码的NPT4也主要在肾脏表达，该基因定位于6p21.3，NPT4的生物学效应还不明确。

2.7 OAT4（SLC22A11）和OAT10（SLC22A13）

有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）属于SLC22A家族（solute carrier family）成员，高度表达于肾小管上皮细胞管腔膜及基底外侧膜上，主要起调节内源性及外源性有机阴离子的排泄和重吸收的作用。目前已发现的OAT有十余种[34]。其中，OAT4由基因SLC22A11编码，该基因位于3号染色体短臂上，主要表达于肾近曲小管上皮细胞的管腔膜上以及胎盘组织上。该转运体通过尿酸与OH-交换从而重吸收肾小管腔中的尿酸发挥调节尿酸水平的作用，但其重吸收尿酸的能力比URAT1弱[35]。而OAT10则由基因SLC22A13编码，高度表达于肾脏和肠道，该转运体重吸收尿酸的原理与OAT4相似。基因定位于3p21.3，主要在肾和肠上表达，其重吸收尿酸原理同OAT4。endprint

2.8 OAT1（SLC22A6）、OAT2（SLC22A7）和OAT3（SLC22A8）

在OATs中，主要位于肾小管上皮细胞基底膜上的OAT1、OAT2和OAT3主要承担从血液中摄取尿酸的任务。OAT1、OAT3编码基因均位于11号染色体的长臂上，OAT2编码基因则定位于6号染色体短臂上。其中，OAT1由基因SLC22A6编码，主要在肾小管上皮细胞膜基底侧表达；OAT2由基因SLC22A7编码，主要表达于肾脏及肝脏上；OAT3则由基因SLC22A8编码，主要表达于肾脏及眼部。OAT1和OAT3两尿酸转运体均是阴离子-酮戊二酸交换体，因而具有非常相似的功能，能够转运多种相似的阴离子。并且两者转运的底物也类似，但是OAT3在与底物亲和力方面高于OAT1。OAT2则主要通过谷氨酸盐与尿酸盐交换发挥转运机制。OAT1、OAT2和OAT3将肾间质中的尿酸通过肾上皮细胞基底膜逆电化学梯度转运入肾小管上皮细胞内，同时肾小管上皮细胞内的酮戊二酸以及谷氨酸盐被排入肾间质中。OAT1和OAT3转运尿酸盐的动力来自肾小管上皮细胞内与肾间质内酮戊二酸的浓度梯度，上皮细胞内的酮戊二酸则主要来源于上皮细胞基底膜上Na+-酮戊二酸同向转运体对肾间质内酮戊二酸的摄取。同理，OAT2转运尿酸的动力则可能来自胞内与间质谷氨酸盐的浓度梯度。

3 结论

鉴于尿酸作为抗氧化剂在PD患者发病以及病情进展中发挥着重要作用，尿酸转运体与人体尿酸水平息息相关，进一步研究尿酸对PD的治疗作用及其与尿酸转运体作用的分子机制，为临床应用尿酸这个可干预因素防治PD提供一定的理论基础。由于目前尚缺乏治愈PD的方法，因此及早开展保护性治疗，以及寻找新的有效的干预手段，具有重要的临床意义。因而，尿酸转运体可能成为有效的诊断和治疗PD的研究切入靶点。

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（收稿日期：2014-05-26）endprint