盐酸羟考酮控释片联合加巴喷丁治疗癌性神经性疼痛疗效分析

王娴 熊盾 杨波 李海燕 李秋宇

中晚期癌症患者有50%~70%以上伴有疼痛，持续性或阵发性疼痛往往引起抑郁、焦虑、睡眠和心理障碍，影响患者的生活质量。按WHO颁布的三阶梯治疗指南进行个体化治疗，多数患者获得满意止痛效果。常用的治疗癌性疼痛的镇痛药物分为阿片类镇痛药和非阿片类镇痛药两大类，其中阿片类镇痛药的代表为吗啡，非阿片类镇痛药的代表为非甾体类抗炎药。因癌性神经病理性疼痛由于癌肿侵犯到神经系统引起顽固性神经痛所致，因此、即便强阿片类药物也难以得到有效的控制。盐酸羟考酮控释片（Hydroxyl oxycodone controlled-release tablets， HOCT）主要作用于中枢神经系统和由平滑肌构成的器官，作用与类似于吗啡。加巴喷丁（gabapemtin， GBP）作为抗癫药在使用过程中发现对神经病理性疼痛有很好的治疗作用，因此在国外被推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物[1]。本科2014年2-7月采用盐酸羟考酮控释片联合加巴喷丁治疗48例晚期癌症神经病理性疼痛患者，取得了很好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 48例患者均经病理组织学或细胞学证实的癌症，其中男30例，女18例，年龄35~78岁，中位年龄53.6岁。随机数字表法分两组：单药组24例，癌症原发部位：肺癌10例，乳腺癌6例，鼻咽癌4例，食管癌4例；癌症疼痛部位：脊柱8例，肋骨6例，胸骨4例，骨盆3例，四肢3例。联合组24例，癌症原发部位：肺癌12例，乳腺癌4例，鼻咽癌2例，宫颈癌2例，直肠癌2例，肝癌2例；联合用药组癌症疼痛部位：脊柱11例，肋骨7例，胸骨3例，骨盆1例，四肢2例。入组患者用药前疼痛部位2周内曾行过放疗，2周内曾行过治疗。两组患者血常规基本正常，且无严重心脏和肝肾功能障碍。

1.2 疼痛分级 按数字疼痛分级法（NRS）分级，用0~10数字表示疼痛程度，0为无疼痛，10为最剧烈的疼痛。由患者自己评分，确定疼痛强度：1~3为轻度疼痛，4~6为中度疼痛，7~10为重度疼痛。单药组中度疼痛15例（62.50%），重度疼痛9例（37.50%）；联合组中度疼痛17例（70.83%），重度疼痛7例（29.17%）。

1.3 治疗方法 单药组盐酸羟考酮控释片20 mg/片，口服每12 h 1次。联合组盐酸羟考酮控释20 mg/片，口服每12 h 1次；加巴喷丁胶囊300 mg/片，口服每12 h 1次。治疗2周后评价疗效，再视止痛效果调整用药剂量或更改止痛方案。

1.4 疼痛疗效评价标准 完全缓解（CR）：治疗后完全无疼痛；部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；轻度缓解（MR）：疼痛较给药前明显减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；无效（NR）：与治疗前无变化。总有效率为CR+PR[2]。

1.5 统计学处理 相关数据用SPSS11.5统计软件分析，采用 字2检验和确切概率法进行统计学分析；计数资料采用 字2检验，计量资料采用t检验分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 单药组总有效率（CR+PR）为 70.83%（17/24）， 联 合 组 总 有 效 率（CR+PR）为91.67%（22/24），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。

表1 两组患者治疗后疗效比较

2.2 不良反应 单药组：便秘14例（58.33%），恶心5例（20.83%），呕吐4例（16.67%），嗜睡2例（8.33%）；联合组：便秘9例（37.50%），恶心3例（12.5%），呕吐2例（8.33%），嗜睡0例。两组未出现尿潴留、幻觉、皮肤瘙痒、消化道出血等，两者不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

恶性肿瘤在其发展过程中出现的各种各样的疼痛称之为癌痛。癌痛多为原发肿瘤或转移灶迅速生长、浸润、牵拉包膜，侵蚀含有神经的组织或压迫神经所致，大部分是由于骨转移致骨质破坏所引起[3]。骨转移性癌痛主要采用手术、化疗、放疗、内分泌治疗、双膦酸盐类、止痛药等治疗方式，部分骨转移灶浸润、牵拉和压迫神经程度较低，放射敏感性高的肿瘤，放疗可以迅速缓解骨转移引起神经痛。但是若神经组织损伤比较严重，即使采用放射治疗和膦酸类治疗效果也不太理想[4]。

大多数中晚期癌症患者都会存在不同程度癌性疼痛，癌性疼痛不可避免地会给患者的生理和心理造成严重影响，甚至会失去对治疗和活下去信心，同时也给家属带来了巨大的精神压力。因此，及时有效的止痛治疗对癌性疼痛患者就显得非常必要和及其重要。WHO癌痛三阶梯治疗原则提出规范化疼痛处理的目标：消除疼痛；控制躯体症状（以及药物不良反应）；将心理负担降至最低；最大限度地提高生活质量；让癌痛患者生命与生活质量并存。

癌痛治疗过程中患者和家属对癌痛治疗相关基本知识的了解和依从性是保证癌痛疗效的重要前提条件，由于患者对癌痛治疗知识的缺乏和药物成瘾等错误认知会从心理、态度和行为等方面影响治疗依从性和治疗效果。健康教育是癌痛治疗和护理的主要内容，也是提高依从性的重要措施之一，患者和家属的理解和支持是癌痛治疗的重要保证。通过加强健康教育提高患者和家属对癌痛治疗相关知识的了解，提高癌痛治疗的依从性和满意度，往往能取得满意的疗效，从而提高晚期癌症患者的生活质量[4-6]。

按照三阶梯止痛治疗原则，80%以上的患者达到满意的止痛效果。阿片类制剂在治疗中重度癌痛中具有不可取代的地位，按临床止痛强弱分为弱阿片药物（曲马多、可待因），强阿片药物（吗啡、羟考酮、芬太尼）；按对受体的作用分为激动剂（吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因），部分激动剂（丁丙诺菲），拮抗剂（纳络酮）等。羟考酮作为纯阿片受体激动剂，其主要药理作用是止痛，镇静和抗焦虑。同时有胃肠吸收好，个体差异小，安全性高等特点，较其他阿片类药物更有临床优势，在中重度癌痛治疗中被广泛使用并取得很好的疗效。

控释制剂是在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂相比，血药浓度平稳，避免峰谷现象并最大限度降低药物的不良反应，提高药物的安全性及有效性。血药浓度长时间内维持在有效治疗浓度范围，因此，给药频率减少，避免夜间给药，增加患者的依从性[7]。

肖吝生[8]报道，大剂量羟考酮控释片治疗重度癌痛，临床疗效显著，总疼痛缓解率达95.3%，按疼痛程度加大羟考酮控释片剂量不良反应并没有随剂量加大而明显增加。同时由于羟考酮不良反应可以预见，因此通过个体化剂量调整即可最大限度地降低不良反应的发生率，随着用药时间的延长，不良反应的发生率也逐渐下降。

薛向生等[9]采取盐酸羟考酮控释片治疗对80例中重度癌痛患者，总有效率为82.5%。生活质量均得到明显改善。李宁等[10]观察盐酸羟考酮控释片治疗中重度癌痛的有效性和安全性结果显示，治疗后疼痛程度有较大的缓解，NRS评分明显降低，KPS评分明显升高。不良反应主要以便秘为主，均在可以耐受的范围。癌性神经病理性疼痛是由神经系统损伤或功能异常所致的疼痛。目前、治疗神经性或慢性疼痛的药物主要有阿片类药、非甾体类药、三环类抗抑郁药和其他抗癫药，单药效果不佳且不良反应重[11]。加巴喷丁在英美等国作为癫痫病的治疗药物上市后，临床应用发现对神经病理性疼痛有明显的疗效[12]。

文献[13]报道，羟考酮是一种半合成阿片受体纯激动药，主要作用于中枢神经系统和由平滑肌构成的器官，镇痛作用类似于吗啡。加巴喷丁不仅对中枢性抗痛觉异常有作用，还可以抑制外周神经损伤后的异位放电。其治疗神经痛的作用机制与以下因素有关：（1）对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗作用；（2）对中枢神经系统钙通道的拮抗和外周神经的抑制都有作用；（3）对γ氨基丁酸（GABA）介导传入通路的抑制作用；（4）增加γ氨基丁酸的合成和减少其降解。

文献[14-15]报道，癌性神经病理性疼痛羟考酮控释片单药治疗，部分患者可获得满意的效果，但效果不理想时应及早联合加巴喷丁，达到平台期不需要增加药物的使用量。常见副反应为便秘及恶心呕吐，多数患者可耐受并通过预见性处理能得到很好控制。王新林等[16]用盐酸羟考酮控释片联合加巴喷丁治疗癌性神经病理性疼痛，单药组盐酸羟考酮控释片40 mg、口服、1次/12 h。联合用药组盐酸羟考酮控释片40 mg，口服，1次/12 h；加巴喷丁胶囊600 mg，口服，1次/晚。结果显示单药组和联合组总有效率分别为70.83%和91.67%，不良反应无明显增加。盐酸羟考酮控释片与加巴喷丁联合应用，可以取长补短，充分发挥两种药物多模式止痛治疗的优点，从而达到增强止痛效果，降低不良反应的发生率的目的，值得进一步深入研究和临床推广使用。

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[9]薛向生，刘菊名.观察盐酸轻考酮控释片治疗中重度癌痛的疗效[J].中国医药指南，2013，11（26）：433-434.

[10]李宁，高植明，李华，等.羟考酮控释片治疗中重度癌痛的有效性和安全性观察[J].中国医药指南，2012，12（17）：25-26.

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[12]付金玉.浅谈加巴喷丁在神经性疼痛的研究进展[J].医学理论与实践，2013，26（14）：1851-1853.

[13]向东东，温新生，张礼民.加巴喷丁联合羟考酮治疗中晚期癌性神经痛30例[J].人民军医，2013，56（8）：947-948.

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[15]李小梅，刘端祺，吴航宇，等.羟考酮控释片单药或联合加巴喷丁治疗癌性神经病理性疼痛的临床研究[J].中国疼痛医学杂志，2010，16（5）：276-279.

[16]王新林，彭军瑞，王湘辉.盐酸羟考酮控释片联合加巴喷丁治疗晚期癌症神经病理性疼痛疗效分析[J].现代肿瘤医学，2012，20（9）：1930-1932.