子宫内膜非典型增生患者米非司酮与甲基睾丸素治疗前后的疗效对比分析

陈初珍 罗芸

子宫内膜（Endometrium， EM）增生是一种女性常见病、多发病，且是子宫内膜癌前病变的症状之一。有研究发现30%子宫内膜非典型增生（Atypical endometrium hyperplasia， AEH）患者将发展为子宫内膜癌[1]。其发病年龄跨度大、分布广，临床诊断和治疗主要依赖于病理形态学诊断。根据组织学病变程度AEH可分为三级：I级即EM轻度非典型增生，表现为EM腺瘤样增生；II级即EM中度非典型增生，在I级基础上腺上皮中度异型性改变；III级即EM重度非典型增生，在I级的基础上腺上皮发生重度异性改变[2]。米非司酮（Mifepristone，MP）是一种新型的强力抗孕激素药物，能使体内的雌激素维持较低水平，且抑制子宫内膜的发育，从而萎缩甚至闭经。甲基睾丸素（Methyl testosterone， MT）能经胃肠道和口腔黏膜吸收，在体内能对抗雌激素，抑制EM的生长和卵巢垂体的功能[3-4]。

本院在2010年8月-2013年2月对80例AEH患者采用MP和MT进行药物治疗，考察药物治疗前后的的疗效，现将研究结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本医院自2010年8月-2013年2月经诊刮病理确诊为AEH患者80例。患者病历资料齐全，年龄20~40岁，平均（27.7±7.4）岁。纳入标准：（1）患者年龄在20~40岁；（2）强烈要求保留生育功能；（3）经诊断性刮宫或宫腔镜检查获得子宫内膜标本，经组织学诊断为AEH临床症状者；（4）治疗前检查未发现子宫内膜外病变（FIGO IA期）。排除标准：（1）组织分化差，或低分化；（2）组织学类型为非子宫内膜样癌；（3）超声或MRI明确提示有子宫肌层浸润；（4）治疗前检查发现有子宫外移的症状；（5）有孕激素治疗的禁忌证，如肝肾功能异常，血栓栓塞性疾病史等；（6）患者合并有其他的妇科恶性肿瘤；（7）排除病历资料不全，受试依从性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗前检查 治疗前需要确认患者的全血细胞计数正常；血生化指标显示肝肾功能正常；出凝血功能正常；心电图正常。同时，对患者讲解药物治疗的流程、药物的副反应及病情进展的风险，确保患者对用药的流程和风险的知情以保证疗程的完成。并根据组织学病变程度划分，80例患者中I级患者有33例，II级患者有24例，III级患者有23例。

1.2.2 方法 米非司酮（北京紫竹药业有限公司，国药准字H10950003），5~12.5 mg/口服，于撤退性出血第5天或诊刮后第5天开始连续服用3个月，用药期间阴道流血完全停止，且无孕激素使用过程中易出现的突破性出血现象。甲基睾丸素（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020153），口服或舌下含服，1次25 mg，1天1~4次，如果治疗有反应，2~4周后，用量可减至1天2次，每次25 mg，口服或舌下含服。每3个月为一个疗程，同时对患者进行疗效的评定以确定继续治疗或终止治疗。在治疗过程中出现以下情况可终止药物治疗：疗效评估达到完全缓解；患者不再要求保留生育功能；出现严重不良反应导致无法继续治疗。

1.3 观察指标及疗效评定标准 连续药物治疗3个月后，对患者行彩色多普勒超声或MRI检查，评估子宫大小及子宫内膜厚度及有无肌层浸润情况。同时，通过诊断学刮宫获得内膜组织，对其进行组织病理检查子宫内膜的变化。（1）完全反应（CR）：子宫内膜完全退缩，未见任何子宫内膜增生；（2）部分反应（PR）：子宫内膜病变降低级别或不完全退化；（3）无反应（SD）：治疗后子宫内膜无变化；（4）癌变（CC）：患者转变为子宫内膜癌。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0进行统计学分析，计数资料比较采用 字2检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各类患者治疗的疗程比较 对80例患者治疗的疗程进行记录统计，其中Ⅰ级患者所用疗程较短，Ⅲ级患者的疗程较长。同时，对于大部分患者所需的疗程在2~3个，所占比例为65%（52/80）。还有3位患者经4个疗程的治疗后仍然发生了癌变。见表1。

表1 各类患者治疗的疗程数比较 例

2.2 患者治疗前后子宫内膜厚度比较 比较患者在使用MP和MT治疗前后子宫内膜厚度发现：不论是哪种类型的AEH，经药物治疗后患者的EM厚度都较治疗前有明显的变化，比较差异具有统计学意义（P<0.001），其中I级的变化最为显著，见表2。

表2 患者治疗前后子宫内膜厚度比较（±s） 分

表2 患者治疗前后子宫内膜厚度比较（±s） 分

Ⅰ级（n=33） 5.84±0.76 1.51±0.35 25.352 <0.001Ⅱ级（n=24） 5.95±0.92 1.86±0.54 18.783 <0.001Ⅲ级（n=23） 6.19±1.08 2.41±0.86 12.992 <0.001

2.3 患者药物治疗的疗效比较 考察了4个疗程的药物治疗后的疗效，3个级别的AEH患者的临床症状都有明显的改善。其中完全反应和部分反应合计占到85%（68/80），有8例（10.0%）的患者对药物治疗无反应，仍然有4例（5%）患者经药物治疗后发生了癌变，见表3。

表3 各类型AEH患者药物治疗的疗效比较 例

3 讨论

子宫内膜增生按ISGP分类有单纯性增生、复杂性增生以及AEH。多年来，关于子宫内膜的病理形态学研究发现，子宫内膜从单纯性增生、复杂性增生、AEH到子宫内膜癌，是一个连续发展的谱系[5]。其中，AEH的病变区腺体增多，分支或乳头状，并可互相融合形成筛状结构，腺上皮细胞排列极向紊乱或消失，细胞核增大变圆，染色质增粗，核仁明显，核分裂可以增多，间质减少，但形态仍属正常[6-7]。AEH的手术治疗主要针对年龄>40岁、无生育要求者，特别是已属绝经前后妇女；药物治疗后无效或停药后复发者；与子宫内膜癌鉴别困难者。对于年轻有生育要求的AEH患者应当采用有效的药物治疗[8]。MP是一种强力抗孕激素药物，能抑制EM的发育，从而使EM萎缩甚至闭经。MT经胃肠道和口腔黏膜吸收后在体内能对抗雌激素，从而抑制EM的生长和卵巢垂体的功能。这两种药物都是治疗AEH的良好的选择[9-10]。

本次研究笔者通过对80例AEH患者采用MP和MT进行药物治疗，对比分析治疗前后的疗效。研究发现，在记录统计80例患者治疗的疗程中，I级患者所用疗程较短，有8例患者经过1个疗程的治疗就有反应；而III级患者的疗程较长，大多数患者需要3~4个疗程；同时仍然有4例（5%）患者经药物治疗后无效，发生了癌变。而对于大部分患者所需的疗程在2~3个，所占比例为65%（52/80）。研究结果证实了文献中报道的MP和MT保守治疗AEH具有良好的疗效[11-12]。同时，也符合微创、保守、个体化的现代药物治疗的原则。通过患者的配合治疗，病情缓解后可尽早进入辅助生育技术流程。也能够解决患者的手术顾虑和后遗症以及费用的问题。同时对患者的妊娠率和生育率更有保证[13]。

比较患者在使用MP和MT治疗前后子宫内膜厚度发现：不论是哪种类型的AEH，经药物治疗后患者的EM厚度都较治疗前有明显的变化，且I级的患者变化更为明显。说明了在尽早诊断AEH后对其针对性的药物治疗会更有疗效，因此，早发现早治疗更有利于患者的恢复，对提高生育率更有利[14]。三个级别的AEH患者的临床症状在4个疗程的治疗后，其疗效都有明显的改善。其中有反应的患者占到85%，仍然有15%的患者对药物治疗无反应甚至发生了癌变。药物治疗也有副作用，也未必能根治，但是对于年轻有生育要求的AEH患者，手术治疗不可取时应当采用有效的药物治疗，而MP和MT就是一种有效的治疗AEH的途经[15]。

综上所述，MP和MT能够减小EM的厚度，对不同级别的AEH患者均有良好的治疗疗效，对于轻度和中度的疗效较重度的更为显著，值得在临床上进一步推广应用。

[1] Kurman R J， Kaminski P F， Norris H J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients[J]. Obstetrical & Gynecological Survey，1986，41（1）：58-61.

[2]杨丞，饶翔.Twist在子宫内膜腺癌的表达及其与临床生物学行为的关系[J].海南医学，2013，24（8）：1108-1110.

[3] Gunderson C C， Dutta S， Fader A N， et al. Pathologic features associated with resolution of complex atypical hyperplasia and grade 1 endometrial adenocarcinoma after progestin therapy[J]. Gynecologic oncology，2014，132（1）：33-37.

[4] Chao Z， Ping L， Qifen Z. Observation on curative effect of small dose mifepristone combined with methyl testosterone in treatment of hysteromyoma[J]. Journal of Modern Medicine & Health，2013，30（3）：346-347.

[5]Knowlton C A， Mackay M K. Atypical Endometrial Hyperplasia[J].Encyclopedia of Radiation Oncology，2013，1（1）：23.

[6]程炜，米鑫.子宫内膜癌组织中AKT表达及意义的研究[J].中国医学创新，2010，7（25）：5-7.

[7] Sivridis E， Giatromanolaki A， Liberis V， et al. Autophagy in endometrial carcinomas and prognostic relevance of'stonelike'structures （SLS）： what is destined for the atypical endometrial hyperplasia?[J]. Autophagy，2011，7（1）：74-82.

[8]种寿芳.米非司酮治疗更年期功能失调性子宫出血疗效观察[J].中外医学研究，2009，7（6）：104.

[9] Li-he Y. The clinical observation of Mifepristone joint methyl testosterone to treatment uterine fibroids[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine University of Hunan，2013，33（4）：54-56.

[10] Xiao-ju T I E. Cesarean abdominal incision endometriosis clinical study of 63 cases[J]. China Medical Engineering，2010，13（2）：138-138.

[11]黄小花.甲基睾丸素联合米非司酮在更年期功血治疗中的效果观察[J].中国医学创新，2010，7（12）：81-82.

[12]陈慧萍，任志敏，古雅丽，等.子宫内膜病理变化与子宫腺肌症发生的关系[J].中外医学研究，2013，12（20）：25-26.

[13] Rakha E， Wong S C， Soomro I， et al. Clinical outcome of atypical endometrial hyperplasia diagnosed on an endometrial biopsy：institutional experience and review of literature[J]. Test Site，2012，36（11）：1683-1690.

[14]陶玲，许超.米非司酮和利凡诺联合应用于瘢痕子宫中期引产的作用研究[J].中外医学研究，2014，12（9）：38-40.

[15] Fukuda M， Sakurai N， Yamamoto Y， et al. Case of atypical polypoid adenomyoma that possibly underwent a serial progression from endometrial hyperplasia to carcinoma[J]. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2011，37（5）：468-471.