银杏叶治疗对老年肿瘤患者血液高凝状态及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平、血小板计数的影响

苏 雷 胡 玲 刘妙玲 史鸿云 张 峰 臧爱民 宋子正

(河北大学附属医院放疗科，河北 保定 071000)

老年肿瘤患者的血液高凝状态通常表现血液流变学异常，微循环障碍，以及血液的凝固性增加等方面〔1〕。而此现象的结局不但是产生动、静脉血栓的危险因素，亦为肿瘤增殖及转移的重要促进因子。据统计〔2〕，95%的老年肿瘤患者具有>1项的凝血指标异常。有报道〔3〕称银杏叶注射液作为提取自植物的药物，可改善患者血液高凝症状，但对患者血浆纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)水平及血小板(PLT)计数等的影响，国内外研究较少。

1 资料和方法

1.1临床资料 选取2008年6月至2012年6月，在河北大学附属医院放疗科、肿瘤内科进行治疗的120例老年肿瘤患者，男74例，女46例。年龄60～76〔平均(66.3±3.8)〕岁。患者均通过细胞学或组织学检测证实是恶性肿瘤。纳入标准〔4〕：(1)治疗前3个月未使用其他活血药、抗凝类药物；(2)Karnofsky评分分值>60分；(3)预计生存时间在3个月以上；(4)实施化疗之前患者肝肾功能和心电图均正常；(5)患者在治疗前经生化检验显示为高凝状态(即FIB、D-D及PLT水平均上升)。排除标准〔5〕：(1)生存时间<3个月；(2)年龄<60岁；(3)拒绝接受治疗；(4)无法完成随访。以数字法随机分成观察组(62例)和对照组(58例)。观察组男42例，女20例，年龄60～74〔平均(65.8±2.7)〕岁;胃癌23例,肺癌13例,直肠癌10例,肝癌8例,子宫癌5例,乳腺癌3例。对照组男42例，女16例。年龄62～76〔平均(66.1±3.2)〕岁;胃癌21例，肺癌10例，直肠癌9例，肝癌8例，子宫癌7例，乳腺癌3例。两组在性别和年龄以及癌症类型等方面对比，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 两组均予以相同的常规癌症化疗基础治疗，剂量依照患者体表面积进行计算，以21～28 d为1个疗程，持续应用2个疗程。对照组另予以低分子肝素钙(深圳赛保尔药业公司，国药准字：H20060190)，取5 000单位行皮下注射，1次/d，辅以全身化疗。观察组在对照组基础上另予以银杏叶注射液(中豪国际有限公司，注册标准：JX20020341)，1次/d，并辅以全身化疗，以10 d为1个疗程，共用药2个疗程。疗程结束后检测各指标水平，治疗期间若有出血倾向，则应立刻检测患者凝血指标。

1.3指标检测 血浆Fib以Stago公司的STA型全自动凝血分析仪检测，相关试剂盒亦由Stago公司生产，严格执行试剂盒的说明书操作步骤。血浆D-D水平亦由全自动凝血分析仪检测，使用免疫比浊法，相关试剂选用绍兴美迪康公司的配套D-D测定试剂盒。PLT计数检测：选用日本Sysmex公司的SysmexKx-21血液细胞分析仪实施测定。

1.4疗效评价〔6〕采用卡氏功能状况评分(KPS)标准判定疗效，KPS上升≥10分为改善，变化<10分为稳定，下降≥10分为无效。

2 结 果

2.1两组疗效对比 观察组的改善率为72.58%(45例)，显著高于对照组的53.45%(31例)；无效率为8.06%(5例)，显著低于对照组的20.69%(12例)(均P<0.05)。观察组的稳定率为19.35%(12例)，与对照组的25.86%(15例)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组Fib、D-D及PLT计数对比 治疗前，两组患者Fib、D-D及PLT计数差异均无统计学意义(均P>0.05)。观察组治疗后的Fib、D-D水平及PLT计数显著低于治疗前，以及对照组治疗后(均P<0.05)。见表1。

2.3肿瘤转移程度与治疗后血浆Fib、D-D水平及PLT计数的相关性分析 肿瘤转移程度与血浆Fib、D-D水平以及PLT计数均呈显著正相关(r=0.725，0.864，0.893；P=0.002，0.000，0.000)。见表2。

表1 两组Fib、D-D及PLT计数对比±s)

表2 肿瘤转移程度与治疗后血浆Fib、D-D水平及PLT计数的相关性±s)

3 讨 论

在临床上，肿瘤患者通常存在PLT上升，同时此现象大都与肿瘤的进展和恶化联系紧密。血液的高凝状态能够促使机体产生静脉血栓，甚至可产生弥散性血管内凝血，影响到肿瘤生长浸润与转移〔7〕。因此，若在临床治疗时发现有血液高凝症状，则应予以及时和有效的治疗措施，从而改善患者预后。

祖国医学认为银杏叶具有甘、苦、涩、平等特点，入药可主治血瘀证，可发挥活血化瘀及止痛敛肺之功效〔8〕。伴随药理学的进一步分析，从银杏叶中可分离140多种化合物，药用价值明显。如今所用的银杏注射液，其有效成分为黄酮醇苷及银杏萜内酯，可促进机体免疫系统对于肿瘤进展的临床控制。血浆Fib是血液内含量最高的一类凝血蛋白，与凝血障碍的形成有紧密联系，同时和恶性肿瘤生长及转移有较大联系〔9〕。研究认为〔10〕肿瘤患者Fib及有关降解产物在血浆内的含量水平明显增高，增强了PLT对于肿瘤细胞的黏附作用，更利于癌细胞转移，因此本文将其选作监测指标。D-D是一类交联蛋白特异性产物，是一种继发性纤溶特异性指标，D-D水平上升表明宿主中继发性纤溶变强，可认为是高凝状态及纤溶亢进的分子标志物〔11〕。Vardy等〔12〕研究认为，D-D水平和肿瘤进展密切相关。PLT作为与肿瘤关系密切的监测指标，在癌症患者体内，其水平上升者甚至高达60%〔10〕，且其水平的上升可以进一步加剧血液高凝，值得深入分析。

本研究表明使用银杏叶注射液的疗效更加显著，且可明显改善老年肿瘤患者血浆Fib、D-D水平以及PLT计数，与Park等〔13〕报道一致。究其原因，可能是因为银杏注射液中含有的黄酮醇苷是自由基清除剂，可避免因自由基以及血小板活化因子(PAF)导致的膜紊乱，改善了器官的血液循环，并对血管张力和末梢微循环发挥调节作用。银杏萜内酯能够对血小板聚集产生抑制，同时拮抗PAF活性作用；还可降低血液的黏度以及血浆Fib、D-D水平，缓解血液高凝状态，避免形成毛细血管微血栓〔14〕。此外，肿瘤转移程度与血浆Fib、D-D水平以及PLT计数均呈正相关，亦符合Hoenerhoff等〔15〕的报道结果。其原因可能是随着肿瘤转移程度的控制，机体凝血功能亦有所恢复，经过一系列生化反应后，使患者血浆Fib、D-D及PLT计数逐渐改善，与转移程度的紧密联系程度降低。

4 参考文献

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10刘 瑜，谢德耀，池 国，等.食管癌患者凝血功能的变化及临床意义〔J〕.中华实验外科杂志,2012;29(8):1430-1.

11Dias MC,Furtado KS,Rodrigues MA,etal.Effects of Ginkgo biloba on chemically-induced mammary tumors in rats receiving tamoxifen〔J〕.BMC Complement Altern Med,2013;13:93.

12Vardy J,Dhillon HM,Clarke SJ,etal.Investigation of herb-drug interactions with ginkgo biloba in women receiving hormonal treatment for early breast cancer〔J〕.Springerplus,2013;2(1):126.

13Park YJ,Kim MJ,Kim HR,etal.Chemopreventive effects of Ginkgo biloba extract in estrogen-negative human breast cancer cells〔J〕.Arch Pharm Resm,2013;36(1):102-8.

14朱贤关,李忠东,王建昌,等.银杏叶提取物对活化血小板刺激人冠状动脉内皮细胞产生ROS以及表达LOX-1和磷酸化p38MAPK的影响〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(3):546-8.

15Hoenerhoff MJ,Pandiri AR,Snyder SA,etal.Hepatocellular carcinomas in B6C3F1 mice treated with Ginkgo biloba extract for two years differ from spontaneous liver tumors in cancer gene mutations and genomic pathways〔J〕.Toxicol Pathol,2013;41(6):826-41.