40例免疫缺陷隐球菌病临床分析

王丽芳+高蔚+苏欣

【摘要】目的通过分析免疫缺陷隐球菌病的临床特点, 提高临床医师对本病的认识。方法回顾性收集2001年1月~2013年3月南京军区南京总医院确诊的免疫缺陷隐球菌病病例40例。分析其临床特点、治疗、预后, 并得出结论。结果40例患者2例因体检发现肺部占位就诊, 其余38例均因出现临床症状就诊, 其中最常见的为发热23例(57.5%), 头痛14例(35.0%), 恶心、呕吐10例(25.0%), 咳嗽7例(17.5%)；经治疗完全或部分缓解15例(37.5%), 进展3例(7.5%), 死亡22例(55.0%)。结论免疫缺陷隐球菌病病情重, 死亡率高, 应早诊断、规范治疗。

【关键词】隐球菌病；临床特点；治疗；预后

Clinical analysis of 40 cases of immunodeficiency cryptococcosis WANG Li-fang, GAO Wei, SU Xin. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing University, Clinical School of Medicine/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command; Affiliated Drum Tower Hospital Group Suqian People's Hospital, Nanjing 210002, China

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics, treatment and prognosis of immunodeficiency cryptococcosis and strengthen the recognition to this disease. Methods From Jaunary 2001 to March 2011, 40 cases of clinical diagnosis of immunodeficiency cryptococcosiswere collected from Nanjing General Hospital of Nanjing military area. The clinical features, treatment and prognosis were analyzed, moreover, a conclusion was drawn. Results Of 40 cases, 2 cases for medical examination found lung placeholder. The 38 patients had clinical symptoms. The most common symptom was fever 23 cases(57.5%). The following was headache 14 cases(35.0%), cough 7 cases(17.5%), nausea and vomiting 10 cases(25.0%). Among all the 40 subjects, 15 cases (37.5%) appeared complete or partial remission after treatment, 3 cases(7.5%) progressed, 22 cases(55.0%) died. Conclusion The clinical manifestations of immunodeficiency cryptococcosis seems untypical, and the mortality rate is high. It is effective to decrease the mortality rate through early diagnosis and standardized treatment.

【Key words】Cryptococcal disease; Clinical features; Treatment; Prognosis近年来免疫缺陷合并隐球菌病的发病率有逐年增加的趋势。而人们对本病的认识有限, 因此临床发生误诊、漏诊的现象时有发生, 导致对本病的诊断延误。因而有必要进一步认识免疫缺陷隐球菌病的临床特征, 提高本病的诊治水平。

1资料与方法

1. 1资料来源收集南京军区南京总医院2001年1月~2013年3月确诊的免疫缺陷隐球菌病40例, 从该院病理科、病案室和微生物室分别以“隐球菌”、“隐球菌病”等为检索词收集资料, 并用电话随访的方式了解患者的治疗和预后。所有病例均为确诊病例［1］。

1. 2疗效判定标准参照中华人民共和国卫生行业标准工作组2012年制定的“侵袭性真菌感染质量控制标准”［2］分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展、死亡。根据患者实际治疗与2010年美国感染病学会隐球菌病临床实践指南更新(以下简称指南)［3］推荐的治疗方案间的符合状况, 将免疫缺陷隐球菌病治疗结果分为完全符合、基本符合及不符合。完全符合：所选药物及疗程与“指南”推荐的药物与疗程完全一致；基本符合：所选药物为首选或次选药物, 疗程大于“指南”推荐疗程的60%；不符合：所选药物及疗程均与“指南”推荐的方案不一致。

1. 3病情严重度判定标准根据APACHE II评分标准, 将免疫缺陷隐球菌病分为轻中症组(0~9分)及重症组(≥10分)。共有40例临床资料完整的免疫缺陷隐球菌病病例行APACHE II评分来判断病情严重度。

1. 4统计学方法采用SPSS14.0统计软件对所得数据进行处理, 计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2. 1一般资料40例中, 男性21例(52.63%), 女性19例(47.37%), 男女比例为1.11:1。发病年龄从21~73岁不等, 平均年龄37岁。40例中累及脑部者24例(60.0%), 累及肺部者17例(42.5%), 累及血液者4例(10.0%), 累及皮肤者4例(10.0%)。40例中肾移植术后11例, 系统性红斑狼疮9例, HIV 5例, 长期使用糖皮质激素5例, 恶性肿瘤5例, 肾脏疾病伴肾功能不全5例。

2. 2临床症状及体征40例中2例因体检发现肺占位就诊, 38例因出现临床症状就诊, 其中常见的为发热23例(60.53%), 头痛14例(36.84%), 恶心、呕吐10例(26.32%), 咳嗽7例(18.42%), 意识模糊3例(7.90%), 腹泻3(7.90%)例, 视力模糊2例(5.26%), 胸闷1例(2.63%)。

2. 3乳胶凝集试验

2. 3. 1发病部位40例中行隐球菌荚膜多糖抗原检测者15例(37.5%)。其中单纯累及脑部者4例, 单纯累及肺部者4例, 单纯累及血液者2例, 累及肺、脑者2例, 累及血、脑者1例, 累及皮肤、肺者1例, 同时累及肺、脑、血、皮肤者1例。

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2. 3. 2敏感度15例行隐球菌荚膜多糖抗原检测的患者中15例阳性(100%), 提示其敏感度为100%。

2. 3. 3抗原滴度水平12例中滴度≥1:32者10例, ≥1:16者3例, ≥1:8者2例(单纯累及肺、脑各1例)。

2. 4脑脊液检查累及脑部的24例免疫缺陷隐球菌病患者中行脑脊液检查者21例。

2. 4. 1常规 21例患者中, 压力升高(>200 mmH2O)者12例(57.1%), 正常者9例(42.9%)；白细胞计数正常者6例(28.6%), 临界值(5~10×106/L)者2例(9.5%), 轻度升高者(11~100×106/L) 7例(33.3%), 中度升高者(101~500×106/L) 5例(23.8%), 重度升高者(3600×106 /L)1例(4.76%)。其中7例做了分类, 以单核细胞为主者5例, 以分叶核细胞为主者2例。

2. 4. 2生化21例行脑脊液检查的患者中, 糖定量正常者3例(14.3%), 降低者(<2.5)18例(85.7%), 其中明显减低者(<0.8)1例；氯化物定量正常者4例(19.5%), 轻度降低者12例(110~119 mmol/L)(57.1%), 重度降低者(<99 mmol/L)5例(23.8%)；蛋白定量正常者6例(28.6%), 轻度升高者(0.5~1.0 g/L)7例(33.3%), 中度升高者(1.0~2.0 g/L)4例(19.0%), 重度升高者(>2.0 g/L)4例(19.0%)。

2. 4. 3隐球菌21例患者中行脑脊液墨汁染色者21例, 涂片找见隐球菌者19例(90.5%), 培养见隐球菌者9例(42.9%)；涂片及培养均找见隐球菌者4例(19.0%)。

2. 5诊断方式

2. 5. 1误诊情况40例中有28例(70.0%)被误诊, 其中最常见的为病毒性脑膜炎9例(32.1%), 结核性脑膜炎7例(25.0%), 肺炎5例(17.9%), 肺结核3例(10.7%)。

2. 5. 2发病至确诊时间及发病地点40例中, 发病至确诊时间2~58 d, 中位时间26.3 d。40例发病地点均为院外。

2. 5. 3确诊方式40例患者中, 累及脑部者24例, 脑脊液墨汁染色阳性者19例(47.5%), 脑脊液培养阳性者9例(22.5%)。脑脊液涂片及培养均阳性者4例(10.0%)。累及肺部者17例, CT引导下经皮肺穿刺确诊者12例(70.6%)为CT引导下经皮肺穿刺活检确诊, 4例(23.5%)经手术确诊, 1例(5.9%)经纤维支气管镜活检确诊。

2. 6治疗及预后40例中有40例行APACHE II评分。轻中症组(0~9分)13例, 重症组(≥10分)27例。40例中死亡22例(APACHE II评分0~9分者4例, 10~20分者18例)。

2. 6. 1不同病情者实际治疗与“指南” 推荐治疗符合情况及预后, 见表1及表2。

表113例轻中症免疫缺陷隐球菌病实际治疗与“指南”推荐治疗间的符合情况与预后

符合情况 n 完全或部分缓解 进展 死亡

完全符合 3 3 0 0

基本符合 6 4 1 1

不符合 4 0 1 3

表227例重症组免疫缺陷隐球菌病者实际治疗与“指南”推荐治疗间的符合情况与预后

符合情况 n 完全或部分缓解 进展 死亡

完全符合 6 4 0 2

基本符合 12 4 1 7

不符合 9 0 0 9

2. 6. 2不同免疫状态隐球菌脑膜炎的治疗及预后

2. 6. 2. 1HIV感染者5例HIV患者3例未予抗真菌治疗, 入院后数天即死亡；1例予氟康唑0.4 g静脉滴注2 d后死亡；另1例予两性霉素B应用半月后死亡。

2. 6. 2. 2器官移植者11例器官移植患者, 死亡7例, 进展3例, 好转1例。

2. 7累及不同部位隐球菌病患者的预后见表3。

表340例免疫缺陷隐球菌病患者的预后［n(%)］

发病部位 n 完全或部分缓解 进展 死亡

累及脑 24 6 1 17(70.83)

累及肺 17 7 3 7(41.18)

累及皮肤 4 0 1 3(75.00)

累及血 4 1 0 3(75.00)

3讨论

隐球菌病是由隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病。它常累及呼吸系统及中枢神经系统。隐球菌包括37个种和8个变种, 其中主要的致病菌是新生隐球菌, 其他少见的可致病的隐球菌有白色隐球菌和劳伦提隐球菌［4］。新生隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌, 广泛分布于世界各地, 可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来, 鸽粪是隐球菌病最重要的传染源［5］。国内研究数据［6］表明隐球菌属已成为侵袭性真菌感染位居第三位的病原体。

据文献报道, 本病好发于成年人, 男性多于女性, 儿童及老年人发病较少［7］, 本组研究数据显示, 发病平均年龄37岁, 男女比例为1.11:1(21:19), 男性略多于女性, 这与文献报道一致。

既往文献认为免疫缺陷隐球菌病的临床症状无特异性, 但本组研究数据显示本病还是有一定的临床特征的。累及肺部者, 临床症状以咳嗽多见；累及脑部者, 临床症状以头痛, 发热, 恶心、呕吐多见。

近年来应用隐球菌乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原作为一种简便、快捷、敏感度强的检测方法, 在临床上越来越多的被使用。它可以从血液、脑脊液、胸水、痰液、支气管肺泡灌洗液等部位检测到［8］, 国内有文献报道乳胶凝集试验敏感度高达93%以上［9, 10］。本组研究数据显示40例患者中行隐球菌荚膜多糖抗原检测的有15例, 其中阳性者15例, 提示隐球菌荚膜多糖抗原检测敏感度为100%。说明隐球菌荚膜多糖抗原检测可以作为免疫缺陷隐球菌病的筛选。

免疫缺陷隐球菌病误诊率很高。40例中有28例(70.0%)被误诊, 其中累及脑部者易误诊为病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎；而累及肺部者易误诊为肺炎、肺结核。故临床医师在临床工作中需高度重视, 要想到隐球菌病的可能, 尽可能的减少误诊、漏诊。

24例累及脑部的免疫缺陷隐球菌病患者中, 脑脊液墨汁染色阳性者19例(79.2%), 脑脊液培养阳性者9例(37.5%)。说明脑脊液墨汁染色在隐球菌脑膜炎的诊断中具有重要的意义。

17例累及肺部的免疫缺陷隐球菌病患者的确诊主要依靠病理, 其中12例(70.6%)经CT引导下经皮肺穿刺送病理确诊。4例(23.5%)经手术切除送病理确诊, 1例(5.9%)经纤维支气管镜活检送病理确诊；另TSUKADA等［11］报道CT引导下经皮肺穿刺活检对于肺内结节的诊断敏感度为80%~90%, 特异度100%。这些均说明CT引导下经皮肺穿刺对于肺隐球菌病的诊断具有重要意义。

本组研究数据显示13例轻中症组患者与27例重症组患者实际治疗与“指南”［1］推荐的治疗方案不符合的死亡例数多, 说明对于免疫缺陷隐球菌病的治疗需严格按照“指南”［1］推荐的方案来治疗。

5例HIV患者均死亡。死亡原因均为脑疝。说明HIV并发隐球菌病者病死率高。

总之, 免疫缺陷隐球菌病病死率高, 在脑膜炎、肺炎、肺结核的免疫缺陷患者中, 要想到隐球菌病的可能, 并力争做到早期诊断, 同时参照“指南”规范治疗, 可有效降低本病的病死率。

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参考文献

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［11］牛艳艳.肺隐球菌病的临床、病理和影像学诊断.临床放射学杂志, 2007, 26(3):308-309.

［收稿日期：2014-03-13］

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［收稿日期：2014-03-13］

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