卡比多巴的合成工艺优选

闵炜+王海萍+潘观根

[摘要] 目的 优选卡比多巴合成过程中脱甲基反应的工艺条件，确定最佳的生产工艺。 方法 以甲基多巴为原料经甲基化、酰胺化，再经降解、脱甲基得到卡比多巴。在最后一步脱甲基反应中，采用四因素三水平的正交设计试验，以卡比多巴收得率为评价指标，优选其工艺条件。 结果 确定的脱甲基最优工艺条件是加入10倍量的浓盐酸，反应时间为3.5 h。结论 优选出的工艺条件操作简单、经济合理、便于控制，为工业化生产提供了实验依据。

[关键词] 卡比多巴；合成工艺；正交设计

[中图分类号] R971+.5[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）18-0058-02

Optimization of technological conditions for synthesis of carbidopa

MIN Wei1 WANG Haiping2 PAN Guangen2

1.Department of Pharmacy，Yuhang Hospital Affiliated Hangzhou Normal University School of Medicine，Hangzhou 311100，China； 2.Hangzhou Tiancheng Pharmaceutical Co.，Ltd，Hangzhou 311231，China

[Abstract] Objective Optimization the demethylation reaction conditions in the process of synthesizing carbidopa， to determine the optimal production process. Methods With methyldopa as raw material， by methylation，amidation，followed degradation，demethylation，and then to obtain carbidopa. In the last step of demethylation reaction，with carbidopa yield as the evaluation index，using four factors and three levels orthogonal design，to optimize the process conditions. Results The optimal process conditions for demethylation that is to add 10-fold amount of 36%（g/mL） hydrochloric acid， and the reaction is remained for 3.5 hours. Conclusion The optimum process is simple，economical，reasonable and convenient for controlling. This study provide experimental basis for industrial production.

[Key words] Carbidopa；Synthesis process；Orthogonal design

卡比多巴（Caibidopa），化学名为（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羟基苯丙酸一水合物，在临床上作为抗震颤麻痹药，其与左旋多巴制成的复方控释制剂是治疗帕金森病的新一代药物[1-4]。

卡比多巴的合成方法可以1-（4-羟-3-甲氧基苯）-2丙酮或3-甲基氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，经过不同的反应制得[5]。近年来，有文献报道可分别以左旋多巴（L-dopa）、甲基多巴（Methyldopa）及L-α-（3，4-二甲氧苄基）-α-氨基丙腈等为起始原料合成卡比多巴[6-9]。综合了文献报道的合成方法，本文采用以左旋甲基多巴为起始原料， 经甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸钠、氢氧化钠水溶液中，经霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-肼基丙酸 （ZA，以下简称肼丙酸），再经脱甲基得到卡比多巴。在肼丙酸脱甲基过程中我们采用盐酸取代传统的氢溴酸作为反应试剂，并采用四因素三水平的正交试验设计，以卡比多巴粗品的收得率为评价指标，在实验室研究基础上，对肼丙酸脱甲基过程中的反应条件进行考察，进行放大中试工艺优化。以确定最佳合成工艺。经优化后的合成工艺其生产成本大为减低（约为氢溴酸法价格的1/2），三废排放量也相对较少，处理措施也比较简单（只须加入NaOH中和即可）。合成路线如图1所示。

图1 合成线路

1 材料与仪器

肼丙酸来自杭州天诚药业有限公司（以自制的甲基多巴为起始原料，经甲基化、酰胺化，再经霍夫曼降解得到，为同一批医药中间体）；36%（g/mL）浓盐酸为化工级，来自杭州盛利化工有限公司；30%（g/g）氢氧化钠溶液为化工级，来自杭州绿叶化工有限公司；95%乙醇为药用级，来自浙江省食品工业总公司酒精供应站；LC-10AD型高效液相色谱仪， SPD-10A型检测器，日本岛津公司生产； RD200型十万分之一电子天平，德国赛多利斯公司生产；卡比多巴对照品，欧盟进口，符合EP标准的对照品要求；高效液相色谱用的相关试剂为色谱级，其他分析用试剂均为AR级。

2 方法及结果

2.1 实验方法

在20 L搪玻璃反应釜中，加入1 000 g肼丙酸及浓盐酸（按表1规定的浓度和用量），搅拌使溶， 在氮气保护下，升温至120℃保温反应（反应时间见表1规定）；减压蒸馏回收盐酸；残留物加入约5 000 mL热纯化水，搅拌溶清后，冷却至40℃以下，用30%氢氧化钠溶液调pH=6.0，冷却，结晶，离心，并用95%乙醇洗涤，得到卡比多巴粗品。

2.2 实验设计

选择盐酸浓度、盐酸用量、反应时间作为考察因素， 并设计了1个空白列作为误差项，每个因素3个水平， 采用L9（34）正交表安排试验，记录卡比多巴粗品重量并测定其含量。所选因素水平见表1。

表1 因素水平

2.3 含量测定

按中国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定[10]，定量方法为峰面积外标法。色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至2.7）-乙醇（95：5）为流动相，检测波长为280 nm。理论板数按卡比多巴峰面积计算不低于5000。

对照品溶液的制备：取置60℃鼓风烘箱中干燥约4 h的卡比多巴对照品约0.05 g，精密称定， 用流动相溶液溶解并定容至100 mL，配得含卡比多巴对照品浓度为0.5 mg/mL的溶液，可适当加热和超声波溶解，如有必要，可加少量0.1 mol/L盐酸溶液溶解。

供试品溶液的制备：取供试品约0.10 g，精密称定，用流动相溶液溶解并定容至100 mL。

测定方法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，测定， 运行时间为主峰时间的2~4倍。

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2.4 实验结果

对表2进行数据处理， 以粗品收得率（重量与含量的乘积）为评价指标， 经极差分析表明各因素的影响次序为A>C>B； 因素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，因素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判断最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对试验数据进行方差分析，可以看出因素A对合成收得率有非常显著的影响（P<0.01），因素B和因素C对试验结果无显著性影响（P>0.05）。方差分析结果见表3。

表2 正交实验设计

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根据本次实验结果，再从极差分析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，综合考虑生产效率因素，我们采用A1B3C2合成工艺条件进行生产，即加入10倍量的36%浓盐酸，反应时间为3.5 h。按照该条件重复试验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空干燥后得到最终成品，其各项指标均符合药典规定，实验条件的重现性较好，成品得率也符合预期。重复试验的结果见表4。

表4 重复试验结果

3讨论

目前，卡比多巴原料药的最大供应商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占据着市场的统治地位，但其详细生产工艺未见公开报道。近年来国内的多家生产厂商凭借技术创新，解决了多项技术难题，初步掌握了关键工艺，越来越体现出市场竞争优势，生产的产品不仅可供应国内的需求，而且还出口欧盟等国。我们从2006年开始，利用自产的甲基多巴为起始原料，经过两年多的时间，制定了一条适合规模化生产的卡比多巴合成路线，并进行了产业化改造，产品投产后生产稳定、质量可靠。多年来，虽然整个合成过程中的工艺条件在不断探索和改进，但脱甲基的工艺条件一直按照本文的优选结果沿用至今。随着合成工艺的进一步改进，生产成本可以随之降低、成品的收率也能继续提高，优质低价的国产卡比多巴原料药一定会更受市场青睐。

[参考文献]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（16）：89.

[2]耿全现.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聪莉.卡比多巴、左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].中国实用医药，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].现代预防医学，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物合成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.

[6]崔建国，冯瑞，李若华，等.从天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精细化工，2007，24（4）：387-391.

[7]杨智勇. 卡比多巴合成工艺的研究[J].化学工程与装备，2007，（3）：27-31.

[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.

[9]贾日红，卡比多巴的合成工艺研究[D]. 青岛科技大学，2012.

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：中国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.

（收稿日期：2013-10-29）

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2.4 实验结果

对表2进行数据处理， 以粗品收得率（重量与含量的乘积）为评价指标， 经极差分析表明各因素的影响次序为A>C>B； 因素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，因素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判断最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对试验数据进行方差分析，可以看出因素A对合成收得率有非常显著的影响（P<0.01），因素B和因素C对试验结果无显著性影响（P>0.05）。方差分析结果见表3。

表2 正交实验设计

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根据本次实验结果，再从极差分析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，综合考虑生产效率因素，我们采用A1B3C2合成工艺条件进行生产，即加入10倍量的36%浓盐酸，反应时间为3.5 h。按照该条件重复试验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空干燥后得到最终成品，其各项指标均符合药典规定，实验条件的重现性较好，成品得率也符合预期。重复试验的结果见表4。

表4 重复试验结果

3讨论

目前，卡比多巴原料药的最大供应商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占据着市场的统治地位，但其详细生产工艺未见公开报道。近年来国内的多家生产厂商凭借技术创新，解决了多项技术难题，初步掌握了关键工艺，越来越体现出市场竞争优势，生产的产品不仅可供应国内的需求，而且还出口欧盟等国。我们从2006年开始，利用自产的甲基多巴为起始原料，经过两年多的时间，制定了一条适合规模化生产的卡比多巴合成路线，并进行了产业化改造，产品投产后生产稳定、质量可靠。多年来，虽然整个合成过程中的工艺条件在不断探索和改进，但脱甲基的工艺条件一直按照本文的优选结果沿用至今。随着合成工艺的进一步改进，生产成本可以随之降低、成品的收率也能继续提高，优质低价的国产卡比多巴原料药一定会更受市场青睐。

[参考文献]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（16）：89.

[2]耿全现.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聪莉.卡比多巴、左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].中国实用医药，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].现代预防医学，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物合成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.

[6]崔建国，冯瑞，李若华，等.从天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精细化工，2007，24（4）：387-391.

[7]杨智勇. 卡比多巴合成工艺的研究[J].化学工程与装备，2007，（3）：27-31.

[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.

[9]贾日红，卡比多巴的合成工艺研究[D]. 青岛科技大学，2012.

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：中国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.

（收稿日期：2013-10-29）

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2.4 实验结果

对表2进行数据处理， 以粗品收得率（重量与含量的乘积）为评价指标， 经极差分析表明各因素的影响次序为A>C>B； 因素A（盐酸浓度）对收得率影响最大，因素B（盐酸用量）对收得率影响最小，直观判断最佳的工艺条件组合为A1B3C1。进一步对试验数据进行方差分析，可以看出因素A对合成收得率有非常显著的影响（P<0.01），因素B和因素C对试验结果无显著性影响（P>0.05）。方差分析结果见表3。

表2 正交实验设计

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根据本次实验结果，再从极差分析，R（C1-C2）=1.89远远小于R（C2-C3）=9.61，综合考虑生产效率因素，我们采用A1B3C2合成工艺条件进行生产，即加入10倍量的36%浓盐酸，反应时间为3.5 h。按照该条件重复试验5次，得到的卡比多巴粗品再经重结晶、脱色、真空干燥后得到最终成品，其各项指标均符合药典规定，实验条件的重现性较好，成品得率也符合预期。重复试验的结果见表4。

表4 重复试验结果

3讨论

目前，卡比多巴原料药的最大供应商是美国默克公司，这家超级跨国药业公司占据着市场的统治地位，但其详细生产工艺未见公开报道。近年来国内的多家生产厂商凭借技术创新，解决了多项技术难题，初步掌握了关键工艺，越来越体现出市场竞争优势，生产的产品不仅可供应国内的需求，而且还出口欧盟等国。我们从2006年开始，利用自产的甲基多巴为起始原料，经过两年多的时间，制定了一条适合规模化生产的卡比多巴合成路线，并进行了产业化改造，产品投产后生产稳定、质量可靠。多年来，虽然整个合成过程中的工艺条件在不断探索和改进，但脱甲基的工艺条件一直按照本文的优选结果沿用至今。随着合成工艺的进一步改进，生产成本可以随之降低、成品的收率也能继续提高，优质低价的国产卡比多巴原料药一定会更受市场青睐。

[参考文献]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（16）：89.

[2]耿全现.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聪莉.卡比多巴、左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].中国实用医药，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].现代预防医学，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱宝泉，李安良，杨光中，等.新编药物合成手册：上卷[M].北京：化学工业出版社，2003：189-192.

[6]崔建国，冯瑞，李若华，等.从天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精细化工，2007，24（4）：387-391.

[7]杨智勇. 卡比多巴合成工艺的研究[J].化学工程与装备，2007，（3）：27-31.

[8]钟为慧，江灵波，陈霄，等.卡比多巴的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39（10）：730-732.

[9]贾日红，卡比多巴的合成工艺研究[D]. 青岛科技大学，2012.

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[M].北京：中国医药科技出版社，2010，1：附录29-附录31.

（收稿日期：2013-10-29）

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