长期联合应用噻托溴铵干粉与沙美特罗替卡松粉剂对中老年慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效与预后观察

迟玉敏 孙宝华 姜明明 杜俊凤 吕 静 邸庆国 买智涛

(河北医科大学附属沧州市中心医院呼吸一科，河北 沧州 061000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要特征为气流受限不完全可逆、进行性发展，治疗原则是缓解症状及减少加重为主。目前长期吸入沙美特罗替卡松干粉剂或噻托溴铵用于治疗稳定期COPD患者的疗效均已通过多项大规模临床实验〔1，2〕证实得到人们认可，本研究观察长期联合应用噻托溴氨干粉与沙美特罗替卡松粉剂对中老年COPD稳定期的疗效与预后。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2008年3月至2009年7月于我院呼吸科门诊就诊的中老年COPD患者80例。入选标准：①所有患者均符合相对稳定重度极重度COPD诊断标准，②男女不限，年龄均≥50岁，③吸烟指数均≥10包/年，④患者均能正确吸入研究用药，⑤所有患者均能配合完成试验相关操作。排除标准参照文献〔3〕。退出标准：研究期间应用吸入剂依从性差，不能按方案用药及配合检查者。

1.2研究方法

1.2.1分组 选取80例稳定期重度、极重度COPD患者，采用完全随机方法分成两组，各40例，联合组男30例，女10例，单药组男28例，女12例。两组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、肺功能等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2.2检测仪器 选用比利时麦迪公司肺功能仪进行肺功能测定。

1.2.3药物与方法 单药组给予噻托溴铵干粉吸入剂(江苏正大天晴药业有限公司，18 μg，qd，睡前吸入)治疗；联合组同时给予噻托溴铵(剂量及方法同上)及沙美特罗替卡松干粉剂(沙美特罗/氟替卡松，葛兰素史克公司，50/250 μg，bid，早、晚各1次吸入)治疗。共治疗12个月。治疗期间可常规使用稳定剂量茶碱、祛痰药，病情加重时可以按需使用沙丁胺醇气雾剂进行缓解。

1.3观察指标 分别于治疗后1、3、6、12个月进行如下测定。

1.3.1肺功能测定 包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)。

1.3.2运动耐力 6 min步行试验(6MWD)在室内长20 m的走廊上来回行走，测量其6 min所能行走的最远距离。

1.3.3健康相关生活质量评价 使用圣乔治呼吸问题调查问卷(SGRQ)进行评分。问卷共50道题，分为3个部分：症状(包括咳嗽，咳痰，气喘发作等)，活动能力(包括爬坡，穿衣，游戏，家务等)，疾病对日常生活的影响(包括焦虑，痛苦，不安全感，失望等)。总分值范围为0～100分，其中患者健康状况越好则分值越低，健康状态越差则分值越高。

1.3.4预后及安全性观察指标 记录治疗过程中患者出现急性加重的次数、发生时间、死亡例数、不良事件(是否出现药物副作用等)等。

2 结 果

2.1肺功能比较 两组治疗前肺功能比较均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后对肺功能的改善差异显著(P<0.05)；两组内于治疗后各时期肺功能指标较治疗前均有明显升高(P<0.05)；联合组IC值3个月时较1个月时升高(P<0.05)，以后各时期比较差异均无统计学意义(P>0.05)；FEV1、FVC治疗后各测定值之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后联合组FEV1、FVC、IC均明显高于同时期噻托溴铵组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能比较

2.2治疗前后6MWD和SGRQ评分变化 两组治疗前6MWD、SGRQ评分比较均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗对6MWD、SGRQ评分的改善差异有统计学意义(均P<0.05)；两组内治疗后各时期与治疗前比6 MWD均明显升高，SGRQ评分均下降(P<0.05)；噻托溴铵组治疗后各测定值比较(P>0.05)均无统计学意义，而联合组治疗3个月较1个月6 MWD再次升高，SGRQ评分3个月较1个月下降(P<0.05)，3～12个月各测定值比较(P>0.05)均无统计学意义。与噻托溴铵组相比联合组治疗后各时期6 MWD均升高(P<0.05)，SGRQ评分均下降(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后6MWD、SGRQ比较

2.3预后分析 噻托溴铵组及联合组急性加重人数分别为9例、5例，后者数量虽明显低于前者，但差异无统计学意义(χ2=2.778，P=0.096)；出现加重的情况分别为3个月内3例、0例(P<0.05)，3～6个月内2例、2例，6～12个月内4例、3例；死亡例数分别为2、1例。

2.4药物不良反应分析 噻托溴铵组6例，其中口干3例，血尿素氮增高1例，排尿困难、尿潴留2例；联合组有7例，其中口干3例、窦性心动过速1例、口腔溃疡3例 ，两组比较无统计学意义(P>0.05) 。两组均无因不良反应而提前终止研究或出现严重不良反应者。

2.5失访和退出 噻托溴铵组因骨折退出1例，无原因失访1例，因AECOPD死亡2例。联合治疗组因急性心梗退出1例，因肠梗阻手术治疗而退出1例，因AECOPD死亡1例。

3 讨 论

胆碱能神经是支配气道平滑肌的一种主要神经。支气管和肺组织中主要分布M受体，其中M1和M3受体介导支气管收缩和黏膜下腺兴奋，M2受体通过负反馈调节乙酰胆碱的释放。噻托溴铵的特点为具有高选择性和较长的作用持续时间〔4,5〕，结合M受体后，便很快与M2受体解离，而与M3受体的解离半衰期则长达35 h，1次给药扩张支气管可以维持24 h以上。UPLIFT研究〔6,7〕结果表明，噻托溴铵虽然不能改善肺功能的下降趋势，但能够持续4年有效改善COPD患者的肺功能及生活质量、推迟首次加重时间。本研究结果也提示噻托溴铵组治疗后能较长时间的维持改善状态。

肾上腺素能神经是支配气道平滑肌的另一主要神经，长效的选择性β2肾上腺素受体激动剂(LABA)沙美特罗主要作用于小气道上的β2肾上腺素受体，能长时间扩张支气管并且增加FEV1，并能加速糖皮质激素受体向细胞核移位，促进敏感基因转录增加其抗炎活性。丙酸氟替卡松作为糖皮质激素(ICS)的代表，可以抑制炎性因子的生成及炎性细胞的活化，从而降低血管的通透性而减少渗出，具有强大的抗炎活性；还可以提高β受体的敏感性，以增强沙美特罗的作用。沙美特罗替卡松干粉剂(沙美特罗/氟替卡松)是二者的联合制剂，在分子水平上二者具有协同效应。国外一项随机双盲研究〔8〕，结果显示治疗14 d时联合组的气道顺应性、FEV1和深吸气量均优于其他两组。本研究显示，联合组肺功能指标于治疗后1个月时即明显上升，至研究结束时一直维持于较好的改善状态。6MWD与SGRQ评分变化均于治疗1个月得到明显改善，3个月较1个月时再次明显改善，后维持于较稳定水平，且各时期观察值均明显优于噻托溴铵组。

因此联合应用噻托溴铵与沙美特罗替卡松干粉剂不但通过联合应用不同作用机制的支气管扩张剂增加了扩张支气管的作用效果，同时联合吸入具有抗炎的ICS，起到互相协同作用，虽对病死率影响无显著差异性，但能增加噻托溴铵对重度、极重度COPD患者的肺功能、运动耐量、生活质量的改善作用，减少急性加重次数并推迟急性加重的发作时间，不良反应轻。

4 参考文献

1Dutch/Belgian Tiotropium Study Group.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2)：209-16.

2Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED,etal. A 6-month,placebo-controlled study comparing lung function and heal status changesIn COPD patients treated with tiotropium or salmeterol〔J〕.Chest，2002;122：44-55.

3郑劲平，康 健，蔡柏蔷，等.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2006;29(6)：363-7.

4Olin JL.Tiotropium: an inhaled anticholinergjc for chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Am Health Pharm,2005；62(12)：1263-9.

5Barnes PJ.The pharmacological properties of tiotropium〔J〕.Chest，2000;117(2 Suppl)：63S-6S.

6Tashkin DP,Celli B，Senn S，etal. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Engl J Med,2008;359(15)：1543-54.

7Decramer M，Celli B，Tashkin DP,etal.Clinical trial desig considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD：the UPLIFT trial〔J〕.COPD,2004;1(2)：303-12.

8Singh D，Blooks J，Hagan G，etal.Superiority of"triple"therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD〔J〕.Thorax，2008;63(7)：592-8.