糖化血红蛋白与老年男性颈动脉内膜厚度的相关性研究

苏丹 魏璇 侯晓平 陈蕾

糖化血红蛋白（HbA1c）是反映体内糖代谢状况的中长期指标，是监测糖尿病血糖控制、疗效考核的金标准。近年来，国内外大量研究显示持续性降低HbA1c水平可减少糖尿病各种慢性并发症的发生，HbA1c甚至独立于糖尿病，成为非糖尿病成人心血管疾病风险的强预测因素［1］。而HbA1c对不同年龄段、不同性别的人群心血管事件的预测能力报道甚少，本文对98例老年男性的HbA1c与其颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的关联性进行分析，拟探讨HbA1c对老年男性颈动脉硬化的预测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2012年3月至2013年3月我院98例老年男性住院患者，年龄61～70岁，平均（65.6±4.4）岁，以 HbA1c水平作为分组标准，A组（HbA1c≥6.0%）50例，平均年龄（65.8±2.4）岁，其中28例有糖尿病病史，13例有高血压病史，8例有冠心病病史，9例有高脂血症病史，2例有陈旧性脑梗死病史。B组（HbA1c＜6.0%）48例，平均年龄（65.3±2.7）岁，其中8例有高血压病史，6例有冠心病病史，7例有高脂血症病史，3例有陈旧性脑梗死病史。2组间年龄、体质量指数（BMI）无统计学差异。剔除标准：严重心律失常、肝肾功能不全、恶性肿瘤、急慢性感染性疾病。纳入本研究的患者均处于常规治疗状态，病情稳定，无急性并发症，其原有药物、饮食、生活方式未受干预。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料收集：由专人测量身高、体质量、询问吸烟史、糖尿病史。BMI＝体质量（kg）／身高（m）2。取空腹血检测血糖、血脂、肾功能及HbA1c，采早餐后2h末梢指血检测餐后血糖，并完成CIMT及动态血压检测。生化指标采用化学发光法测定，HbA1c使用离子交换层析法，正常值参考范围为4%～6%。

1.2.2 CIMT测定：采用美国GELOGIQ7尖端彩色超声系统，专人操作，以频率10MHz探头扫描双侧颈总动脉膨大下1cm、距此近心端1cm及远心端1cm共6点，取其平均值作为CIMT值。将CIMT＞0.9 mm定义为内膜增厚，CIMT＞1.2mm或发现斑块定义为颈动脉粥样斑块。

1.2.3 动态血压检测：使用美国生产的90127型便携式动态血压监测仪进行测试，袖带缚于左上臂，调定日间（6：00～22：00）每15min自动充气测压1次，夜间（22：00～次日6：00）每30min自动充气测压1次。测量收缩压（SBP）、舒张压（DBP），记录时间＞22h、有效监测次数＞80%。以24h、白昼、夜间平均血压作为本次观测指标。

2 结果

2.1 2组一般临床特征比较 A组与B组年龄、BMI、吸烟史无统计学差异（P＞0.05）。在此基础上，经独立样本t检验统计分析发现：除胆固醇、肌酐、尿素氮、尿酸等以外，A组空腹血糖、餐后2h血糖、三酰甘油均高于B组，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）；动态血压结果提示A组各时段SBP均显著高于B组（P＜0.01），而2组DBP差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般临床特征比较（±s）

表1 2组一般临床特征比较（±s）

注：与A组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

指标 A组（n＝50） B组（n＝48）BMI 23.90±1.16 23.95±0.89吸烟史（n） 18／50 15／48空腹血糖（mmol／L） 6.07±1.21 5.06±0.76＊＊餐后2h血糖（mmol／L）9.41±1.03 7.15±0.41＊＊胆固醇（mmol／L） 4.13±0.98 4.37±0.89三酰甘油（mmol／L） 1.51±0.67 1.22±0.60＊高密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）1.08±0.24 1.13±0.25低密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）2.50±0.66 2.59±0.7524hSBP（mmHg） 127.94±3.88 116.40±8.68＊＊24hDBP（mmHg） 64.13±6.20 64.13±5.70白昼SBP（mmHg） 128.84±4.54 118.31±8.97＊＊白昼DBP（mmHg） 65.36±4.13 65.06±6.47夜间SBP（mmHg） 127.52±4.27 114.08±8.51＊＊夜间DBP（mmHg） 61.32±4.54 62.04±7.37肌酐（μmol／L） 81.84±8.73 80.46±8.07尿素氮（mmol／L） 7.43±1.03 7.36±2.16尿酸（μmol／L）314.72±70.07 325.81±67.13

2.2 2组CIMT比较 A组左侧和右侧CIMT均明显比B组增厚，内膜增厚率和斑块检出率也明显高于B组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 2组CIMT、内膜增厚率及斑块检出率比较

2.3 多元线性回归分析结果 以左侧CIMT为因变量，引入血糖、血压、血脂等自变量进行多元线性回归，以α＝0.05水平进入建立模型，最终吸烟史、餐后2h血糖、24hSBP、糖尿病被逐步引入。HbA1c、吸烟史、餐后2h血糖、24hSBP、糖尿病史与老年男性患者的CIMT相关，其中HbA1c与CIMT呈显著正相关（β＝0.115，P＝0.003），见表3。

表3 多元逐步线性回归结果分析

3 讨论

HbA1c是血液中与葡萄糖发生连续、缓慢、不可逆性结合的那部分血红蛋白，因其不受饮食、药物、运动等的影响，可客观地反映近2～3月体内血糖的真实平均水平。英国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）表明，HbA1c升高1%，意味着体内平均血糖升高约35～40mg／dl，高浓度的HbA1c与糖尿病患者微血管并发症的发生、发展显著相关。美国糖尿病协会（ADA）提出将HbA1c值≥6.5%纳入糖尿病诊断标准，HbA1c值在5.7%～6.4%者或已处于糖尿病前期。剑桥大学Khaw等［2］对10232例年龄在45～79岁之间的男性和女性糖尿病和非糖尿病患者进行了6年的研究，他们仔细分析了HbA1c水平与继发性心血管病之间的关系，在校正SBP、腰臀比、是否吸烟等因素后，发现HbA1c＞5%时，每增加1%，继发心血管病的风险就升高21%，且HbA1c水平与总死亡率之间也有相似联系（HbA1c每升高1%，男性死亡率升高22%，女性死亡率升高28%）。随后他们又对2412例慢性心功能不全患者随访了34月［3］，发现HbA1c与心衰患者的死亡率也有着类似的密切联系（HbA1c每升高1%，心衰患者心血管病死亡率上升10%～20%），进一步肯定了HbA1c对心血管终点事件的预测能力。在一项纳入了13个大型研究、目的为发现糖尿病患者HbA1c与心血管关系的荟萃分析中，研究人员将1688例1型糖尿病患者分3组、7435例2型糖尿病患者分10组，分别统计HbA1c对不同类型的糖尿病患者外周血管疾病发生率的影响。结果显示：HbA1c每升高1%，2型糖尿病患者并发外周血管疾病的风险就相应地增加28%，而1型糖尿病患者并发外周血管疾病的风险显著增加32%［4］。本研究目的为发现老年男性患者的HbA1c与其CIMT的关系，最初我们发现在老年男性人群中，HbA1c≥6.0%的患者其CIMT是HbA1c＜6.0%患者的1.3倍（1.22mm比0.98mm，1.21mm比0.92mm），而内膜增厚率与斑块检出率分别是后者的1.5倍（94.0%比62.5%）和1.7倍（64.0%比37.5%），同时前者的各时段SBP、空腹和餐后血糖、三酰甘油均明显高于后者，而当我们把HbA1c、SBP、血糖、三酰甘油进行多元回归分析时，结果显示HbA1c对CIMT的影响显著。

CIMT定义为颈动脉腔－内膜交界面至外膜上层之间的距离。CIMT是反映颈动脉僵硬度的非侵入性指标，CIMT增厚是亚临床颈动脉硬化的表现，也是反映全身动脉硬化的窗口。Temelkva－Kurktschiev等［5－6］发现初诊为糖尿病的患者在糖耐量异常期CIMT已经开始增厚，HbA1c已明显增高。对287例2型糖尿病患者的CIMT连续观察3.1年，发现他们的CIMT每年增加（0.040±0.004）mm，而少数内膜改变低于此均值的患者都有低浓度的HbA1c，进一步线性回归后得出：CIMT的改变独立于年龄、性别等危险因素，仅与颈动脉内膜基线厚度和HbA1c浓度相关。早在2003年挪威Jørgensen等［7］发现HbA1c与非糖尿病患者的CIMT和颈动脉斑块形态有关，随后得到Venkataraman等［8］、Furusyo等［9］、Huang等［10］的证实。这3位学者分别对糖耐量正常的1383名亚裔印度人、1575名日本人和1627名上海宝山区居民进行大规模横断面或现况调查，经统计分析发现HbA1c值与CIMT呈显著正相关，HbA1c值＜5.7%、5.7%～6.4%、≥6.5%者对应的CIMT均值分别是（0.66±0.12）mm、（0.72±0.15）mm、（0.77±0.18）mm。校正年龄、性别、吸烟、血压、6时点血糖等多因素后，回归模型结果依然证实了HbA1c对非糖尿病人群颈动脉硬化的预测价值。我们的研究对象为＞60岁的男性患者，其中有明确糖尿病史的患者治疗状态下的HbA1c值均≥6.0%，且已发生不同程度的颈动脉硬化，当我们把糖尿病加入回归模型时，HbA1c仍然是老年男性颈动脉硬化有意义的预报因子。

HbA1c升高引起CIMT增厚的发病机制目前尚不明确，我们推测原因可能如下：（1）高浓度HbA1c导致氧合血红蛋白减少，氧解离曲线左移，红细胞携氧能力下降，造成组织和细胞缺氧。缺氧使血管内膜平滑肌细胞增生，基底膜增厚，血管壁胶原弹性下降，造成血管狭窄，动脉粥样硬化形成。（2）HbA1c反映高血糖、糖基化终产物的生物学活性，高糖酯可激活体内氧化应激反应，氧化应激产物造成内皮功能失调和血管损伤，高血糖亦可使血液黏稠度增加，促进血栓、斑块的形成［11］。（3）越来越多的报道倾向于糖尿病是一种慢性炎症疾病，HbA1c与炎症标志物之间存在强烈的一致关系［12］，炎症因子HbA1c可诱导炎症反应，而炎症反应对动脉硬化的发生、发展起着重要的作用。年龄是糖尿病的危险因素，老年人能量消耗少、糖耐量降低、胰岛素释放延迟，因而对摄入的糖类处理能力下降［13］。随着增龄，老年人胰岛功能衰退、骨髓增生能力老化、贫血现象增多，导致红细胞和血红蛋白减少，而与血红蛋白结合的葡萄糖增加，因此我们推测老年人可能比青壮年有着较高的基线HbA1c水平，这也可以说明老年人的颈动脉硬化比青壮年更为明显。本研究认为高水平的HbA1c与颈动脉硬化有着良好的相关性，而颈动脉是心、脑血管的枢纽、脑供血的唯一通路，因此，HbA1c可独立于其他已知的心血管病风险因子，预示心脑血管事件的发病风险，这与国外的研究结果基本一致。同时我们也发现老年男性患者的CIMT还与全天SBP、空腹及餐后血糖、吸烟史呈线性相关，积极地控制上述危险因素也能延缓颈动脉硬化的进展。

本研究由于受试对象均为男性，因此无法精确阐述HbA1c对老年人CIMT的“贡献”，有待进一步深化研究。值得肯定的是，定期监测HbA1c并控制HbA1c＜7%能够让老年糖尿病患者获益，控制老年人的HbA1c水平也能够降低老年人的死亡率、提高老年人的生活质量。总之，动脉粥样硬化是心血管疾病的病理生理基础，颈动脉是连接心、脑器官的重要管道，通过检测HbA1c评估老年男性颈动脉硬化等的发病风险，及时干预能够明显减少不良事件，HbA1c为临床心脑血管疾病的预防和治疗选择提供了有力的证据。

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