慢性阻塞性肺疾病对老年人认知功能下降速度的影响

周国庆 严斌 孙芳 何月 王颖婷 段立晖

随着全球老龄化的加速，老年人认知功能损害及痴呆的患病率呈逐年増加趋势。认知功能损害使老年人残疾率及死亡率增加，维持正常认知功能是成功老化的重要措施［1－2］。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是老年人常见的慢性疾病，COPD不仅表现为肺部损害，还可使众多肺外器官受累［3］。已有横向资料研究发现，COPD患者存在认知功能损害［4］。纵向多个时点测定认知功能已经成为当今研究老年人认知功能损害影响因素及预防的新兴方法［5］。本研究釆用前瞻性病例对照研究方法观察COPD老年患者认知功能的纵向变化速度并探讨其机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究对象为中国人民解放军南京军区南京总医院医疗保障体系离退休男性老干部，该人群的人口资料、生活经历、教育程度及生活环境有着较强的一致性，并有完整的医疗检查记录。选取2010年1～11月在我院干部病区住院或门诊就诊的轻、中度COPD患者为研究对象，年龄78～82岁，平均（79.97±1.69）岁。COPD的诊断及分级由呼吸科专科医生经询问病史、体格检查、胸部X线、肺功能及心电图等检查确诊。全部患者符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》标准，均在疾病稳定期进行认知功能测定。排除标准为：（1）严重肝、肾功能障碍、心房颤动、糖尿病、恶性肿瘤及慢性消耗性疾病患者；（2）老年痴呆、帕金森综合征及其他神经精神疾病者；（3）发生过临床中风、脑外伤及正在服用抗精神类药物者。共96例COPD患者纳入研究。99例对照组为我院干部病区住院及门诊进行一般体检且健康状况良好的老干部，排除标准与COPD组相同，年龄79～83岁，平均（81.10±1.51）岁。

1.2 认知功能检测 简易精神状态量表（MMSE）：为老年人认知功能的常用筛查量表，量表总分范围为0～30分［6］。词语学习测验：要求被试者读出10个双字组成的词组，全部呈现完毕后要求患者说出记住的词组内容，以记住词组的正确数计分，连续学习3次，计算3次的平均分数［6－7］。延迟回忆：5min后再次要求患者说出所记住的词组内容，所记住的词组正确数即为延迟回忆的得分，中间穿插其他认知功能检查［6－7］。动物流畅性测验：涉及多个认知领域，如注意、工作记忆、认知灵活性等，要求被试者在1min内列举尽可能多的动物，分数为动物数。符号数字替代模式测验：反映视觉扫描运动速度，是脑部完整性的重要指标，要求被试者在90s内将印刷好的符号转化为数字［7］。

1.3 随访 所有研究对象每年随访1次，连续2年。4例COPD患者及2例对照老年人在完成第1次随访认知功能测定前死亡而无法进行结果分析。在排除死亡病例之后，共有92例COPD患者及97例对照者纳入最后的统计分析，其中88例COPD患者及92例对照者完成2次随访的认知功能测定。

1.4 统计学方法 采用Stata 9.2软件统计处理。2组基线资料的比较采用t检验或卡方检验。混和效应模型是新兴的分析纵向重复测量数据的一种强有力统计方法，适应于反应变量缺失，个体重复测量次数不完全相同的资料［8］。本研究釆用混和效应模型分析COPD对基线状态下认知功能及每年变化速度的影响。每个模型包括时间（自基线后的年限），是否存在COPD，COPD与时间的交互项。在模型中，COPD表示2组基线水平认知功能的差异，时间表示对照组认知功能每年的变化速度，COPD与时间的交互项表示COPD组与对照组认知功能每年变化速度的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD组与对照组基线资料比较 COPD组与对照组的教育水平及体质量指数均无显著性差异（P＞0.05或0.01），COPD组患高血压比例较对照组明显增多（P＜0.01）。COPD组的词语学习、动物流畅及符号数字转换测验较对照组明显减退（P＜0.05或0.01），2组MMSE及延迟回忆测验无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 COPD组与对照组基线资料比较

2.2 COPD组与对照组随访期间住院情况 COPD组共有61例次（66%）住院，对照组为34例次（35%），2组住院例次有显著性差异（P＜0.05）。其中COPD组52例次（85%）住院是由于COPD急性加重期治疗，而对照组住院原因均为一般体检住院。

2.3 COPD对基线各项认知功能及每年变化速度的影响 混合效应模型在调整高血压后，COPD组基线状态下的词语学习、动物流畅及符号数字转换测验较对照组明显减退（P均＜0.05）。对照组MMSE每年减退0.265，词语学习每年减退0.255，延迟回忆每年减退0.141，动物流畅每年减退0.222，符号数字每年减退0.324（P均＜0.01）。与对照组比较，COPD组MMSE每年额外减退0.226，词语学习每年额外减退0.233，延迟回忆每年额外减退0.069，动物流畅每年额外减退0.232，符号数字每年额外减退0.257（P均＜0.01）。见表2。

3 讨论

20世纪70年代人们开始认识到COPD患者存在认识功能损害。研究发现COPD可导致精神反应速度、执行功能及记忆等多个认知领域受损，但其结果主要为橫断面的小样本资料而且多采用单一的认知功能项目测评［4］。纵向多个时点测定认知功能克服了横断面单点测定的局限性，已成为当今研究老年人认知功能损害及痴呆危险因素的新兴方法［5］。近来 Hung等［9］对492例平均年龄62岁的COPD患者认知功能进行了6年随访，结果显示调整混杂因素后COPD组多个时点的认知功能平均分数较对照组明显降低。但该研究局限性为COPD及其他慢性疾病的诊断均依据患者的自身认定，而且采用单一的认知功能评定量表。本研究采用基于医院的前瞻性病例对照研究，观察对象均为离休干部，其人口学资料、教育程度及生活环境有着较强的一致性，并有完整的医疗检查记录，容易获得高龄老年人认知功能的纵向数据。本结果发现，COPD组不但基线水平的认知功能较对照组减退，而且其认知功能下降的速度也明显加快。这进一步肯定了COPD对老年人认知功能的损害。

表2 COPD对基线各项认知功能及每年变化速度的影响

为了完成2年的随访及连续认知功能测定，防止老年COPD患者因病情加重或死亡导致随访丢失，本研究选择轻度及中度的COPD患者为研究对象。老年人常伴有多种疾病，这些因素均可能对认知功能产生影响。本研究对入选病例进行严格的筛选，排除了明确的混杂因素，如糖尿病、临床脑卒中等，这样使研究结果更能反映COPD对认知功能变化速度的影响。

COPD患者认知功能损害涉及多种机制，其中包括缺氧、高碳酸血症、炎性反应、氧化应激及运动活动减少等。慢性缺氧被认为是其中重要的原因，可导致海马区细胞离子通道受损、钙离子内流增加及信号传导障碍；缺氧还可使脑内氧依赖酶的功能障碍，海马区乙酰胆碱减少［10］。COPD是一种慢性炎症疾病，除肺脏局部炎症外还可产生全身性炎症反应，其中的重要炎性因子C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素－6均与认知功能减退密切相关。Ehlenbach等［11］对2929例老年人认知功能进行了前瞻性随访观察，结果发现，老年急性住院是认知功能减退的独立危险因素。本文COPD组随访期间住院例次较对照组明显增多，COPD病情急性加重是其中住院的主要原因，推测COPD急性加重期的缺氧及炎性因子的大量释放可能在其认知功能减退中起重要作用。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）与血管性痴呆是最常见的痴呆。由小血管疾病引起的皮质下缺血性痴呆具有临床同质性，是血管认知损害及血管性痴呆的主要类型［12］。记忆力下降是AD早期的主要特点，而执行功能、注意力、精神反应速度损害则是血管性痴呆早期的特点。有研究发现低氧状态的老年人头颅MRI显示有皮质下及脑室周围白质损害［10］，这与多数资料发现的COPD患者主要表现为皮质下认知功能损害相一致。最近Strozyk等［13］提出神经变性与血管性损害的混合性病理改变是高龄老人认知功能下降及痴呆的主要原因，即高龄老人以混合型痴呆为主要类型。本研究结果提示，COPD使多个认知领域的认知功能下降速度加快，包括言语记忆、注意力、言语流畅等，这提示COPD可能同时加重了老年人神经变性及血管性病理损害，使皮质及皮质下认知功能均受损。

认知功能损害的COPD患者生活质量下降、住院时间延长、病死率增加。随着老年人群的增加，COPD及认知功能损害患病率均在升高。深入研究COPD与老年认知功能的关系，将为老年认知损害及痴呆的防治提供有价值的线索。

［1］Middleton LE，Yaffe K.Promising strategies for the prevention of dementia［J］.Arch Neurol，2009，66 （10）：1210－1215.

［2］陈晓春，周晓辉.老年轻度认知功能障碍影响因素研究进展［J］.实用老年医学，2012，26（1）：71－73.

［3］张雯.慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍研究及治疗进展［J］.实用老年医学，2013，27（3）：193－197.

［4］Dodd JW，Getov SV，Jones PW.Cognitive function in COPD ［J］.Eur Respir J，2010，35（4）：913－922.

［5］Fiocco AJ，Yaffe K.Defining successful aging：the importance of including cognitive function over time［J］.Arch Neurol，2010，67（7）：876－880.

［6］汤慈美.神经心理学 ［M］.北京：人民军医出版社，2002：325－329.

［7］Spreen O，Strauss E.A compendium of neuropsychological test［M］.New York：Oxford University Press，1998：231－265.

［8］施红英，沈毅.基于随机系数模型的重复测量资料分析方法［J］.中国卫生统计，2008，35（3）：247－249.

［9］Hung WW，Wisnivesky JP，Siu AL，et al.Cognitive decline among patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，180（2）：134－137.

［10］Areza－Fegyveres R，Kairalla RA，Carvalho CR，et al.Cognition and chronic hypoxia in pulmonary diseases［J］.Dement Neuropsychol，2010，4（1）：14－22.

［11］Ehlenbach WJ，Hough CL，Crane PK，et al.Association between acute care and critical illness hospitalization and cognitive function in older adults［J］.JAMA，2010，303（8）：763－770.

［12］Viswanathan A，Rocca WA，Tzourio C.Vascular risk factors and dementia［J］.Neurology，2009，72（4）：368－374.

［13］Strozyk D，Dickson DW，Lipton RB，et al.Contribution of vascular pathology to the clinical expression of dementia［J］.Neurobiol Aging，2010，31（10）：1710－1720.