核苷(酸)类似物联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的效果

鞠 琪，夏月根，陆小玲，展 翔，顾亚平，宋振江，何 亮

(江苏省靖江市第二人民医院 肝病科，江苏 靖江，214500)

原发性肝癌是指来源于肝脏上皮细胞的恶性肝瘤，其中肝细胞癌最常见，约占80%～90%，且多伴有慢性肝炎病毒感染，与乙型肝炎、肝炎后肝硬化关系最密切，由于起病隐匿，患者就诊时大多已属于中、晚期。根据国际抗癌协会的TNM分期为T3或T4期。临床手术切除率较低，且大多数患者常因为肝脏储备功能差，影响经皮肝动脉栓塞化疗术(TACE)的效果[1]。因此，经核苷(酸)类似物抗病毒治疗，能有效抑制乙肝病毒复制，从而改善肝脏功能，达到Child-Pugh A或B级，为TACE创造良好条件，从而明显延长肝癌患者生存时间,提高了患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为2010年6月—2013年6月在本科住院的原发性肝癌患者，且不能行手术切除，AFP升高，血清HBV-DNA定量大于1×103copies/mL，肝功能轻-中度异常的中、晚期肝癌伴有肝硬化的患者68例，男48例,女20例，平均年龄37岁，诊断符合2001年全国肝癌会议制定肝癌分期标准[1]。纳入标准: ① 符合临床诊断为原发性肝癌中晚期(Ⅰ、Ⅱ); ② 无TACE手术禁忌证; ③ AFP均升高; ④ 血清HBV-DNA定量大于1×103copies/mL，部分患者为HBeAg阳性病随机分为2组。治疗组36例，按Child-pugh分级分为A级21例，B级14例，C级1例；对照组32例，按Child-pugh分级分为A级20例，B级11例，C级1例。2组患者年龄、性别、病情及Child-pugh分级等经比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予常规TACE治疗后，予甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、人血白蛋白，有腹水或感染者经对症治疗,根据肝功能情况每1～2月重复TACE治疗。治疗组在对照组基础上加用拉米夫定片(葛兰素史克)100 mg口服，1次/d(10例)；阿德福韦酯(葛兰素史克)10 mg口服，1次/d (14例)；替比夫定片0.6 g口服，1次/d (12例)，如有耐药变异者采用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，或替比夫定联合阿德福韦酯治疗，疗程分6个月、第1年、第2年，观察2组治疗前后肝功能Child-Pugh评分、HBV-DNA定量、病毒变异及生存时间等情况。

经皮肝动脉化疗加栓塞术(TACE)治疗，即经皮穿刺股动脉插管至肝固有动脉，进行肝动脉造影，确定肝肿瘤供血的动脉，给予化疗药物，常用的有5-氟尿嘧啶(5-Fu)500～1 250 mg、丝裂霉素(MMC)10～20 mg、顺铂(CDDP)60～100 mg、卡铂(CBP)400～500 mg(注射卡铂需用5%葡萄糖溶解，不可用生理盐水)，阿霉素(ADM)40～80 mg,表阿霉素(EPD)60～80 mg等。①FAM(5-Fu、MMC、ADM/EPD)。栓塞剂超液化碘油常用为10～30 mL，常与化疗药物混合成乳剂使用，可增加栓塞部位的药物浓度，延迟药物的释放，形成化学栓塞；②可吸收明胶海绵，但和碘油联合使用时，由于继发血栓形成，有时可致血管永久性闭塞，间隔1～2个月,予上腹部CT增强检查，根据肝功能及肿瘤情况可重复进行TACE治疗[2]。

1.3 观察指标

血常规、肝功能、肾功能用日立公司7020全自动生化分析仪测定，试剂由上海科华公司提供；凝血酶原时间、PTA检测采用普利生化仪，试剂由上海太阳生物有限公司提供；HBV-DNA定量采用德国罗氏公司荧光PCR定量仪，试剂由上海克隆生物有限公司提供；AFP采用贝克曼全自动化学发光仪，试剂由贝克曼库尔特公司提供。

2 结 果

2组治疗6个月～2年后，Child-pugh评分、HBV-DNA转阴率的比较见表1、2。治疗前，2组HBV-DNA比较无明显差异。治疗6个月所有口服核苷(酸)类抗病毒治疗患者均未出现耐药或变异。治疗1年时，有10例口服拉米夫定患者出现4例耐药，变异点为204I、180M、181T变异，HBV-DNA定量反弹，ALT升高，联合阿德福韦酯10 mg后,病情好转。14例口服阿德福韦酯患者仅3例耐药，联合拉米夫定或替比夫定患者未出现耐药。2年时共有7例耐药，及时换药或联合用药，肝功能好转，对照组未发现有病毒变异。

表1 2组治疗前后肝功能Child-pugh评分比较

表2 2组治疗后HBV-DNA阴转率比较 %

68例患者中，治疗2年后死亡34例。治疗组死亡13例，其中3例死于肝癌破裂出血，4例死于食道胃底静脉破裂出血,2例死于肝肾综合征，2例死于肝衰竭，1例死于肺转移呼衰，1例死于腰椎、骨盆转移、下腔静脉转移。对照组死亡21例，其中8例死于肝衰竭、肝性脑病，6例死于食道胃底静脉破裂出血，4例死于肝肾综合征感染，1例死于骨、肺转移，2例死于肝癌破裂出血。

治疗组中，有3例发现口服阿德福韦酯有轻度肌酐(cREA)升高，可能是阿德福韦酯有抑制肾细胞线粒体DNA合成的关系，从而导致近曲小管线粒体的DNA损耗，引起肾脏近曲小管功能障碍[3]。替比夫定有轻度CK升高，经休息后CK自行恢复正常。文献[4-5]报道替比夫定不良反应发生率为5%，以疲劳、血肌酸激酶(ck)升高，头晕、腹泻等多见，一般均能耐受。本研究中患者在治疗期间耐受性较好，仅1例患者出现轻度腹泻，未经处理自行恢复正常，其余未发现明显副作用。2组经治疗后第1、2年生存率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者生存率比较[n(%)]

3 讨 论

慢性乙肝病毒(HBV)感染者每年进展为肝硬化的比例为0.4%～14.2%。在HCC中，90.9%的患者有慢性乙肝病毒感染，在活动性乙肝肝硬化患者中的发生率为6%，大多数患者隐匿起病，确诊时已失去手术切除的最佳时期，即发展到原发性肝癌中、晚期。TACE是大多数不能手术切除肝癌患者的首选方法之一，但需要多次重复进行，患者常因为肝功能明显异常，或介入时化疗药物对肝脏损害，导致乙肝病毒再激活，常伴有黄疸升高，ALT、AST异常，白蛋白下降，HBV-DNA复制，发展到肝功能Child-pugh为A或B级时，甚至达C级，出现并发症，不适合进行TACE治疗，患者生存率明显下降。有研究[6]提示对HBV感染相关HCC患者，在经皮肝动脉化疗加栓塞术(TACE)治疗同时，采用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，根据病情、乙肝病毒复制程度、经济条件等情况，在上述一般护肝、退黄疸基础上，治疗选用: ① 拉米夫定0.1 mg口服，1次/d; ② 阿德福韦酯10 mg口服，1次/d; ③ 替比夫定0.6 g口服，1次/d，减低了HBV-DNA复制水平，肝细胞坏死和炎症得到有效控制，肝功能明显好转，为反复多次采取TACE治疗创造条件，控制肝癌生长速度，延长生存时间，提高生活质量。但随着核苷(酸)类似物应用的时间延长，会导致YNDD变异发生而出现耐药情况，应及时采取联合抗病毒治疗: ① 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗; ② 替比夫定联合阿德福韦酯治疗。后者联合用药有较好的互补性，能够有效抑制HBV-DNA的复制，减轻肝脏组织炎症程度，防止阿德福韦酯对肾损害，进而实现了肝功能的持续稳定。在治疗组中，36例患者第1年和第2年肝功能Child-pugh评分明显优于对照组。HBV-DNA定量转阴率明显高于对照组，2年生存率也是明显高于对照组。在治疗组中，口服拉米夫定抗病毒治疗的原发性肝癌患者中未见不良反应。少部分肝癌晚期患者出现肝肾综合征，是病情进展恶化的结果，有2例口服替比夫定出现一过性血清肌酸激酶(CK)轻度升高，休息后复查自行恢复正常，其他未发现明显不良反应[7-9]。

本研究结果提示，对乙肝肝硬化的患者，如果有肝癌家族史，两对半“大三阳”或“小三阳”，HBV-DNA水平较高者，肝功能持续处于炎症活动期，应首先使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，抑制病毒复制，减少炎症活动，降低原发性肝癌发生率，定期监测AFP、B超或上腹部CT检查，对防治或减少原发性肝癌发生率及原发性肝癌早期诊断有较大意义。对红细胞增多症、低血糖、高血钙、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症的肝硬化患者应引起重视，及早使用核苷(酸)类抗病毒药物治疗，稳定肝功能，为进行手术切除或TACE治疗创造条件，从而提高肝癌患者生存时间和生活质量[10]。治疗中定期监测HBV-DNA定量变化，一旦出现YMDD变异发生耐药情况，应及早联合用药或调整抗病毒药，以防止肝功能衰竭发生。

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