血清内脂素、Vaspin与糖尿病肾病的相关性

冷 蕾，张承巍，袁志刚，李广田，邢茂娟，任丽红

(1. 黑龙江省哈尔滨市第二医院 内分泌科，黑龙江 哈尔滨，150056;2. 哈尔滨医科大学附属第二医院 肾内科，黑龙江 哈尔滨，150086)

糖尿病及其合并症是危害人类健康的重要疾病，糖尿病肾病是2型糖尿病最常见和最严重的并发症之一,其发病机制复杂，尚未完全阐明，多认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。内脂素(visfatin)和丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)是由脂肪细胞所产生的细胞脂肪因子，二者均参与糖和脂肪的代谢，促进脂肪细胞的分化和积聚，调节炎症应答及免疫作用，在2型糖尿病、肥胖、代谢综合征以及心血管疾病中起着重要作用。本文就内脂素及丝氨酸蛋白酶抑制剂与糖尿病肾病的关系进行研究分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按1999年WHO糖尿病诊断标准选择2013年1—12月在本院住院的2型糖尿病患者98例，其中男59例，女39例；年龄(57.7±8.9)岁。根据尿白蛋白排泄率(UAER)分为3组：正常蛋白尿组(UAER<20 μg/min)35例，微量蛋白尿组(UAER 20～200 μg/min)33例，大量蛋白尿组(UAER>200 μg/min)30例。排除标准：恶性肿瘤、急慢性感染、糖尿病酮症酸中毒、近期有创伤手术、长期口服噻唑烷二酮类药物及调脂药、继发性肾脏疾病。另选择本院同期健康体检正常者35例为对照组，其中男19例，女16例；年龄(50.7±10.9)岁，经 OGTT 试验证实，空腹血糖(FPG)≤6.1 mmol/L和餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L，所有入选的对照组人群肝、肾功能均正常，无特殊药物应用史、确定无剧烈运动、饮食对尿蛋白排泄的影响，并且经询问病史、体格检查和化验确定排除其他疾病和家族遗传倾向疾病者。

1.2 研究方法

身高、体质量测定：在脱鞋、免冠及仅穿内衣的相同条件下，测量身高(cm)及体质量(kg)，精确度为0.1 kg和0.1 cm; 体质量指数(BMI)：BMI=体质量/身高(kg/m2)。

受试者均过夜空腹8～12 h，晨起抽静脉血测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹胰岛素(FIns)。另一部分分离的血清-70 ℃冷藏待用。内脂素、vaspin均采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定，分布采用美国RB公司、ADL公司人血清酶联免疫试剂盒测定。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料

4组患者舒张压(DBP)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。正常蛋白尿组、微量蛋白尿组和大量蛋白尿组体质量指数(BMI)及收缩压(SBP)与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 4组患者一般资料比较

2.2 4组观察指标的水平比较

4组的FPG、HbA1C、FIns、HDL-C、LDL-C、visfatin 和vaspin水平比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，其中对照组的FPG、HbA1c、FIns和LDL-C 均低于其他3组，而HDL-C高于其他3组，差异均有统计学意义(P<0.01)。大量蛋白尿组的LDL-C和FIns高于其他3组，差异有统计学意义(P<0.01)。CHOL和TG在4组间无明显差别。正常蛋白尿组、微量蛋白尿组和大量蛋白尿组血清内脂素水平均高于对照组(P<0.01)，而3组间差异无统计学意义; vaspin水平在微量蛋白尿组高于对照组、正常蛋白尿组和大量蛋白尿组(P<0.01)，大量蛋白尿组略高于对照组和正常蛋白尿组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组观察指标的水平比较

2.3 单因素相关性分析

血清内脂素和vaspin均与BMI、SBP、HbA1c、FPG、FIns、LDL-C呈正相关(r内脂素=0.872、0.674、0.570、0.373、0.436、0.389; rvaspin=0.255、0.274、0.483、0.373、0.212、0.038，P<0.01),与HDL-C呈负相关(r分别为-0.626、-0.529，P均<0.01)，与其他指标无关。

2.4 多元线性逐步回归分析结果

分别以内脂素、vaspin为应变量，BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FIns、TC、TG、LDL-C和HDL-C为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果显示HbA1c、FPG和LDL-C是内脂素的独立危险因素(t分别为4.372、2、786、3、328，P<0.05); FIns和BMI是vaspin的独立危险因素(t=6.702、4.834，P<0.01)。

3 讨 论

糖尿病肾病是目前临床最常见的糖尿病慢性并发症之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。其发病机制复杂，主要由血糖过高引起，在一定遗传背景以及一些相关的获得性危险因素的参与下，通过启动了多细胞因子的网络，造成肾脏损害形成糖尿病肾病。内脂素和vaspin是脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，脂肪细胞因子在糖尿病及其并发症的发生发展中有重要作用。

内脂素与糖脂代谢密切相关，许多研究者试图从内脂素角度探索糖尿病及其慢性血管并发症的发病机制，其作为参与糖尿病发生发展的肽类激素越来越受到重视[1]。从该实验结果可以看出2型糖尿病组及合并肾病组的血清内脂素都明显高于对照组，提示2型糖尿病患者内脂素水平高于健康人群，这与国外的一些研究结果一致[2]。内脂素具有很好的类胰岛素活性，可增加机体对胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平[3]，但糖尿病患者血糖的高低并不仅仅由这一因素决定。内脂素不仅与糖代谢相关，与糖尿病肾病也有一定关系，研究[4]发现,糖尿病肾病患者比糖尿病患者血内脂素水平高，这与该实验的研究结果一致，该实验的结果显示随着糖尿病肾病的发展，血清内脂素不断升高，提示内脂素与糖尿病肾病的进展有关。有关糖尿病肾病患者血清内脂素升高的机制目前尚未完全清楚，可能与高血糖状态促进在肾小球足细胞和近曲肾小管细胞中内脂素的合成有关[5]。Song[6]研究发现，内脂素可在肾小球系膜细胞内合成，并且合成的内脂素还参与糖尿病肾病的发生及发展。另外，内脂素与糖尿病早期内皮功能失调[7]及动脉粥样硬化有关[8]，本研究结果显示FPG和LDL-C是内脂素的独立危险因素，而这两项指标目前已明确均是动脉硬化性血管疾病的危险因素。内脂素也可能通过参与炎症反应影响糖尿病肾病的发生发展。Chen[2]等发现，血清内脂素水平随着一些炎症因子水平的升高而不断升高，炎症状态持续存在将导致糖尿病肾病等血管病变的进一步发展，这表明血清内脂素与炎症标志物有一定关联。在糖尿病肾病患者，应用雷米普利治疗可改善炎症、内皮细胞功能及蛋白尿情况，进而引起血浆内脂素水平下降[9]。

Vaspin(内脏脂肪组织产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂)是日本学者Hida等于2005年首次从自发性T2DM肥胖大鼠的内脏脂肪组织中发现的，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpin家族成员，故将其命名为内脏脂肪组织产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂。目前国内外对vaspin的研究多集中在与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征方面，而对其与糖尿病微血管并发症的研究很少且无统一结论。本研究结果与有关研究结论[10-11]类似,血清vaspin水平在2型糖尿病组最高,其他各组间无统计学差异,提示血清vaspin水平与2型糖尿病有一定关系，实验数据表明，血糖和糖化血红蛋白均与vaspin水平具有相关性，佐证了vaspin与2型糖尿病具有相关性。血清vaspin水平在2型糖尿病阶段达到最高值后,随着血管并发症的出现又迅速下降，这可能与长期应用胰岛素进行降糖治疗及随着并发症的进展,胰岛素抵抗的程度有所减轻有关。与此相似的研究如Gulceli k等[12]发现，2型糖尿病伴发糖尿病肾脏病变、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变的患者与无这些血管、神经并发症的2型糖尿病患者相比，血清vaspin水平较低。以上均表明vaspin水平高低与糖尿病微血管病变的发生有关。多元线性逐步回归分析结果显示FIns和BMI是vsapin的独立危险因素，作者推测脂肪组织中vaspin表达水平和血清vaspin水平升高可能是对糖代谢受损和胰岛素抵抗的一种代偿性反应。国外研究[13-14]显示,女性血浆vaspin水平高于男性;国内多数研究则[15]未在糖代谢异常人群中发现有性别差异，该项研究未发现血清vaspin水平在性别上有显著差异。

综上所述，内脂素和vaspin均与糖尿病肾病有一定相关性，随着2型糖尿病肾病严重程度的进展，血清内脂素水平不断升高；而vaspin则是在2型糖尿病组达到最高值后,随着糖尿病肾病的出现又迅速下降。两者均参与了2型糖尿病肾病的发生和发展，为糖尿病肾病发病机制的研究提供新的思路。

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