中国人群对氧磷酯酶1基因Q192R多态性与冠心病关联性的Meta分析

胡龙才 张卫 胡华龙 杨波

中国人群对氧磷酯酶1基因Q192R多态性与冠心病关联性的Meta分析

胡龙才 张卫 胡华龙 杨波

目的 探讨中国人群对氧磷酯酶1（PON1）基因Q192R多态性与冠心病的相关性。方法 全面检索关于PON1基因Q192R多态性与冠心病关联性的原始研究，纳入符合入选标准研究，并进行数据合并。利用PON1基因的不同遗传模型OR值及其95%CI作为效应指标进行分析。结果 16个原始研究共计5701例对象（其中冠心病患者2905例，健康对照2796例）进入最后的数据合并。Meta分析表明，PON1基因Q192R多态性与冠心病易感性无相关性［纯合子比较模型（RR比QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57～1.11，P=0.19；杂合子比较模型（QR 比 QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75～1.07，P=0.21；显性遗传模型（RR+QR 比 QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72～1.06，P=0.18；隐性遗传模型（RR 比 QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67～1.13，P=0.31］。结论

中国人群冠心病易感性与PON1基因Q192R多态性无关。

中国人群；对氧磷酯酶1；Q192R；基因多态性；冠状动脉疾病；Meta分析

冠心病（coronary heart disease，CHD）是现代社会最为常见的慢性疾病之一，随着病情进展可出现心肌梗死等严重后果。CHD治疗效果及预后差、发病率高，已严重影响广大人民群众的身心健康。然而CHD的发病确切机制尚不明了，但一致认为其发病与环境、遗传、社会心理等因素有关。CHD的家族聚集现象和发病的种族差异性提示，遗传因素在其发生发展过程中起着不容忽视的作用。近年来，已有大量有关单核苷酸多态性和CHD发生风险之间关系的研究证实这一观点[1，2]。

对氧磷酯酶 1（paraoxonase-1，PON1）基因是一种与肥胖关系紧密的基因[2]。基于CHD发病与肥胖相关，国内外学者对PON1基因多态性与CHD易感性的关系进行了大量的研究，发现Q192R多态性与CHD的易感性关较为紧密。但目前单个研究样本量小和地区差异，导致各研究结论不一。为解决这些分歧，我们对已发表的相关研究进行Meta分析，以明确PON1-Q192R多态性与CHD易感性的关系。

1 资料与方法

1.1 资料 计算机检索英文数据库EMbase、PubMed及中文数据库CBM、CNKI，检索时间均为1990至2013年9月。英文检索式：“Coronary Heart Disease or CHD or coronary artery disease”and“mutation or variant or polymorphism” and“paraoxonase-1 or PON1”；中文检索式：“冠心病或CHD”和“基因多态性或突变”和“对氧磷酯酶1或PON1”。文种限中、英文，研究对象限定于中国人群。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 ①涉及PON1-Q192R多态性与CHD相关性的文献；②所有纳入研究均为公开发表的病例对照或巢式病例对照；③全文发表；④文献中数据完整，能直接或间接提供统计指标比值比（odds ratio，OR） 及 95%CI可信区间（confidence interval，95%CI）；⑤病例均为经确诊的CHD患者，其诊断符合WHO诊断标准或经冠状动脉造影证实；⑥研究对象为中国人群。

1.2.2 排除标准 ①研究未设立对照组；②具体数据描述不清；③重复报道；④CHD相关的综述及动物实验；⑤研究对象非中国人。

1.2.3 资料提取 由2位评价者独立根据纳入标准对文献进行筛选，通过讨论达成一致。两位评阅人独立完成对原始文献记录数据的收集。提取以下一般信息：第一作者姓名、出版年份、国家、病例组对照组基因型分布及其频率、对照组是否符合HW平衡。

1.3 方法学质量评价 根据STREGA原则，对纳入研究进行质量评价[3]。文献质量指标包括：①样本量是否充分；②病例诊断是否清楚；③病例组和对照组匹配情况；④对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；⑤基因检测方法是否合理；⑥数据是否充分。以上6项，每满足一项记1分，其中总分≥3分者为质量可靠。

1.4 统计学方法 采用Stata 10.0软件进行Meta分析。采用χ2检验分析各研究结果间的异质性；各研究结果间的异质性检验采用Q检验和Phet统计量，Phet＜0.05提示各研究间存在异质性，I2用来衡量异质性大小程度，若各研究结果间不存在异质性，合并采用固定效应模型计算OR；反之采用随机效应模型，合并效应OR计算对照组的Hardy-Weinberg平衡，PH-W＜0.05为差异有统计学意义。敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析，通过相关图片评估其对排除后的合并综合效应量的影响。漏斗图判断发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据中英文检索式初检出文献234篇，经阅读文题和摘要初筛，纳入文献67篇，进一步查找和阅读全文复筛，最终纳入16篇文献，包括中文文献10篇和英文文献6篇[4-19]。所有纳入研究均为国内病例-对照研究。

共纳入2688例，其中CHD患者1337例，对照人群1351例。QQ、QR、RR基因型在病例组和对照组的分布分别为 40.24%、43.55%、16.21%和36.87%、46.14%、16.99%。16篇文献中仅苏显明和杨玉恒研究中对照组不遵守H-W平衡，考虑作敏感性分析，不予以剔除。纳入的研究时间为1998-2013年。研究人群主要分布在全国10个省、直辖市及地区。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究质量评价 所有纳入研究均为病例-对照研究，基因检测方法合理，病例诊断明确；对照的选取标准合适，对照组来自体检健康者和健康人群；对照组基因型分布除文献外均符合H-W遗传平衡定律，研究结果合理可信。论文质量评分均分4分，提示纳入文献质量较高。见表1。

2.3 Meta分析结果 PON1-Q192R基因多态性与CHD易感性关系Meta分析结果显示，纯合子比较模型（RR 比 QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57～1.11，P=0.19；杂合子比较模型（QR 比 QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75～1.07，P=0.21；显性遗传模型（RR+QR 比QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72～1.06，P=0.18；隐性遗传模型（RR 比 QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67～1.13，P=0.31）。见表 2。

2.4 发表偏倚分析 各种基因模型Meta分析漏斗图对称，提示无发表偏倚。

2.5 敏感性分析 依次单独剔除1篇文献后,各基因模型Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定。

表1 纳入研究基因频率分布及一般情况

表2 中国人群对氧磷酯酶1基因Q192R多态性与冠心病关联性Meta分析

3 讨论

对氧磷酯酶（paraoxonase，PON）因可水解神经毒杀虫剂对氧磷（Paraoxon）被命名为对氧磷酯酶，PON1是PON的同工酶。研究发现PON1与高密度脂蛋白（HDL）紧密结合，通过水解脂质过氧化物以免HDL被氧化修饰[20,21]。国外学者发现，卵巢综合征和代谢综合征合并冠心病患者体内血清P0N1活性紧密相关[22]。

本研究通过Meta分析得出中国人群冠心病易感性与PON1基因Q192R多态性无关。而Hassan等[23]发现阿拉伯人群冠心病易感性与PON1基因Q192R多态性有一定关联性。中外研究结果产生差异的可能原因与PON1基因Q192R位点基因分布差异有关，国外研究显示基因频率是QR＞RR＞QQ；而国内则为QR＞QQ＞RR。基因频率分布不同导致PON1基因Q192R多态性对PON1酶活性影响不同，这可能是冠心病易感性与PON1基因Q192R多态性关联性差异的重要原因。

Meta分析能够将研究目的相同的多个病例对照研究结果进行定量合并分析和综合评价，以提高统计检验功效，解决研究结果不一致的问题,克服了单个研究样本量小、地区局限的不足[24]。本研究全面检索中英文数据库，力求做到检索全面，尽量减少发表偏倚，同时利用森林图对发表偏倚进行检验，这就客观地评价了发表偏倚。敏感性分析是检验Meta分析结论稳定性的措施之一。本研究敏感性分析显示四个基因模型Meta分析结果较为稳定。以上发表偏倚分析以及敏感性分析提示本研究Meta分析结果科学可靠。

本研究虽然设计了科学研究方案，但分析仍存在一定的局限性，其原因如下：①本Meta分析只检索了国内外几个代表性数据库，检索语言仅为中文和英文，且只限于公开发表的文献，影响了纳入研究的全面性。②纳入研究的人群无法分清民族。③饮食和社会环境是影响2型冠心病易感性的重要因素，本研究纳入病例-健康对照组的研究往往忽略上述因素。

基于上述研究结果，PON1基因Q192R位点多态性与冠心病无明显相关性。然而，受研究数量所限，仍需开展更多高质量、大样本、包括不同种族群体的研究，以进一步明确PON1基因Q192R位点多态性与冠心病发病风险的相关性。

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Association between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population:A Meta-analysis

HU Long-cai＊，ZHANG Wei，HU Hua-long，et al.＊Department of Cardiology，Hubei Province Xianning City Tongcheng People’s Hospital，Tongcheng 437400，China

YANG Bo，E-mail：yangbo@126.com

Objective To investigate the associations between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population.Methods Data bases were comprehensively searched，together with references retracing method，for all the related studies on the associations between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and type 2 diabetes.All the related studies were further strictly selected according to the inclusion criteria.The pooled odds ratios（OR）with 95%confidence intervals （95%CI）of the association between paraoxonase-1 Q192R polymorphism and susceptibility to coronary heart disease were performed in different genetic model comparison.Results 16 original studies with a total of 5701 subjects（CHD 2905 patients and 2796 controls）were entered the final data combination.The results of meta-analyses showed no significant difference was found in the associations between paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease risks in different genetic model comparison［（RR vs QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.19，（QR vs QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75-1.07，P=0.21，（RR+QR vs QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72-1.06，P=0.18，（RR vs QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67-1.13，P=0.31］.Conclusion Meta-analysis strongly suggests that there are no significant associations between coronary heart disease susceptibility and paraoxonase-1 Q192R polymorphism in Chinese population.

Chinese population；PON1；Q192R；Polymorphism；Coronary heart disease；Meta analysis

437400 湖北省，咸宁市通城县人民医院心内科（胡龙才、张卫、胡华龙）；武汉大学人民医院心内科（胡龙才、杨波）

杨波，E-mail：yangbo@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.03.010

R541.4

A

1672-5301（2014）03-0223－04

2013-11-18）