茚甲新治疗顽固性颅内高压的效果观察

吕加希

[摘要] 目的 探讨茚甲新治疗重型颅脑创伤后顽固性颅内高压的临床效果及可行性。 方法 选择36例重型颅脑创伤后出现顽固性颅内高压的患者，应用茚甲新治疗，比较治疗前后ICP、CCP以及大脑中动脉平均血流速率（VmMCA）的变化，并对患者进行随访评估预后。 结果 用药30、60、120 min后的ICP水平低于用药前，CCP、VmMCA水平均高于用药前，差异均有统计学意义（P<0.05），且持续静脉点滴期间平均ICP和CCP水平较之首剂量后变化不明显，6例患者应用茚甲新后ICP和CCP变化不明显，随访6个月生存率为为61.1%，预后良好率为27.8%。 结论 茚甲新对于顽固性颅内高压患者，可显著降低其ICP、增高CCP，对于改善此类患者的预后有积极的作用。

[关键词] 茚甲新；顽固性颅内高压；重型颅脑创伤；颅内压；脑灌注压；血流动力学

[中图分类号] R651.1+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（c）-0104-04

颅内压增高（increased cerebral pressure，ICH）是许多神经系统疾病，特别是重型颅脑创伤（severe traumatic brain injury，sTBI）可导致脑实质损伤、神经变性甚至患者死亡[1]。颅内压增高被认为与高致残率和死亡率具有直接的关系，文献[2]报道顽固性的颅内高压与84%～100%的中枢性死亡相关，因此有效控制颅内压对于患者的预后具有决定性的作用[3]。目前控制颅内压的治疗方法主要包括甘露醇高渗性利尿、镇静冬眠、抬高头位、过度通气、排放脑脊液等，但是上述方法对于颅内压的降低均是一过性，不仅具有较强的副反应，而且并不能有效改善顽固性颅内高压患者的预后情况[4]。茚甲新属非甾体类消炎药，能选择性地阻断血管内活性物质[5]，从而有效降低颅内压，目前国内该领域研究很少，本研究对茚甲新对颅内压力的影响情况及颅内血流动力学变化进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2010年1月-2011年12月收治的212例sTBI患者中36例顽固性颅内高压的患者，其中男性20例，女性16例，年龄21-47（34.3±12.8）岁。入选标准：①均为明确的sTBI患者（GCS≤8分）；②排除动脉瘤性蛛网膜下腔出血，动静脉畸形所致脑出血的患者；③排除凝血功能障碍的患者；④排除二次开颅手术患者；⑤排除外伤伴有大面积脑梗死的患者；⑥所有患者均行颅内压监护，并且行脑TCD检测观察脑血流动力学改变；⑦排除确诊有脑积水的患者。顽固性颅内高压定义为颅内压力>20 mm Hg，>20 min，并且经传统治疗方式治疗后改善不明显。36例顽固性颅内高压的患者中，硬膜下血肿脑挫裂伤17例（47.2%）、DAI 11例（30.6%）、脑实质内出血8例（22.2%），平均GCS评分为（5.4±2.3）分，单侧或者双侧瞳孔扩大的有21例（58.3%），手术的有12例（33.3%），损伤部位为大脑半球的有13例（36.1%），脑干15例（41.7%），小脑8例（22.2%）。

1.2颅压监测及观察

采用北京科斯佳公司生产的KS7281416型颅内压监护仪对颅内压（ICP）进行监护，平均每20分钟自动进行数据重测，并自动进行记录。同时对患者的呼吸、心跳、血压等进行监测。记录平均动脉压（MABP）、中心静脉压（CVP）以及颅内灌注压（CCP=MABP-CVP）。同时利用经路多普勒检查应用茚甲新前后的大脑中动脉、颈内动脉的血流动力学变化情况。

1.3 规范化处理原则

依据重型颅脑创伤后手术指证，根据患者的脑挫伤程度、出血量及脑疝的程度制订手术方案。手术采用开颅血肿清除术+大骨瓣减压术，本组患者手术顺利，术后无二次手术患者。所有患者接受镇痛镇静冬眠处理（芬太尼0.55 mg/h，哌替啶30 mg，氯丙嗪12.5 mg，异丙嗪12.5 mg肌内注射，3次/24 h）。若患者有高热则应用冰毯、冰帽降温，使患者体温均控制在36°C左右。监测动脉血气使氧分压（PaCO2）维持在37～40 mm Hg，血氧饱和度（SaO2）>92%。头位抬高30°左右。应用高渗性脱水剂甘露醇（250 ml，3次/24 h），以使颅压<20 mm Hg，若以上措施仍不能控制颅压，则应用茚甲新治疗。

根据以往文献[6]的经验，本实验茚甲新的用量如下：首次剂量给予0.8 mg/kg体重的负荷剂量，入生理盐水100 ml，10～15 min静脉滴注完成。后给予持续静脉滴注0.5 mg/（kg·h），为防止颅压反弹，每6 小时逐次递减20%茚甲新注入量，直至减量至0 ml。记录茚甲新首剂量应用后30 min、60 min、2 h的颅压变化情况。

对患者可能产生的茚甲新中毒、二次出血等并发症进行严密的监控。检测凝血诸项指标、肾功能、肝功能等。同时应用茚甲新后24 h复查头CT情况。

1.4 观察指标及随访

比较应用茚甲新前后ICP、CCP的变化，同时比较脑血管血流动力学变化，同时对本组患者随访6个月，对其预后情况进行评估。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，组内、组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 茚甲新首剂量应用后2 h内ICP、CCP以及脑血流变化

用药30、60、120 min后，ICP水平均低于用药前，CCP、 VmMCA水平均高于用药前，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 持续静脉滴注茚甲新ICP、CCP的变化及安全性

为防止直接停用茚甲新引起颅压反弹，同时避免长期应用引起茚甲新中毒，应用首剂量2 h后，采用0.1 mg/（kg·6 h）逐步减量的方式进行静脉滴注，平均输注时间（35.7±9.3）h，在应用茚甲新持续滴注的过程中，ICP、CCP均较稳定地保持在首剂量后的水平，波动不大。在逐步停药后，ICP升高2%～3%，CCP降低5%左右，没有较大的反弹或波动（图1）。用药期间未见消化道出血、心肌梗死及其他药物相关性并发症发生。

2.3患者预后情况

本组患者30 d的生存率为66.7%（24/36），在死亡的12例患者中颅内高压所致脑疝从而导致中枢性衰竭的患者有9例，次9例患者中仅有3例患者在应用茚甲新后出现明显的ICP下降和CCP升高，其余6例患者变化不明显。随访至6个月，共22例存活（61.1%），预后良好（GOS 4～5分）的患者共有10例，占27.8%。

3 讨论

顽固性高颅压是导致重型颅脑创伤患者死亡的最常见的直接因素之一，难以控制的高颅压往往会导致患者发生脑疝，最终因中枢性衰竭而死亡。目前，控制脑外伤后高颅压的方式主要有去骨瓣减压手术、甘露醇脱水、过度通气、镇静冬眠、冰毯冰帽降温甚至大剂量激素冲击治疗等。然而，国外研究[7]认为，这些治疗方式对于改善患者的预后并没有明显的效果，因为上述控制颅压的治疗方式往往在产生有限的降颅压作用的同时，给患者带来不同程度的副作用。甘露醇在降颅压的同时，使血压下降、体内容量不足、电解质紊乱以及较严重的肾毒性等；过度通气又往往会导致酸碱平衡障碍；镇静冬眠冰毯冰帽可降低颅内代谢、降低颅内压，但效果甚微，还有可能产生神经毒性发应；激素冲击及正常给药是导致消化道出血、肺感染、颅内感染的危险因素。近年来，大型随机对照研究发现，开颅去骨瓣减压术虽可以一定程度上降低颅内压，但是在长期预后上改善并不理想[8]。

茚甲新属非甾体类抗炎药，既往的动物学基础研究已经证实，茚甲新可以使脑血管收缩降低脑血流量，从而降低颅内压。有学者[9]认为茚甲新的这种作用是基于其血管活性物质的释放，引起颅内微循环的增加，继而导致ICP和CCP的变化，但是茚甲新如何引起颅内血流量的减少，目前尚不能明确其具体机制，但是可以肯定的是，它是通过作用于小的阻力血管来实现这种效应的。

本研究中，应用首剂量茚甲新后ICP下降明显，并且通过TCD检测VmMCA增快25%～30%，这与Biestro等[10]的研究相符。目前认为由于茚甲新使脑血管收缩导致脑血流较少，从而使颅内压下降，而颅内压下降后，在CVP不变的情况下，CCP必然增加，故而脑血流量反而会增加。这个看似矛盾的推论却是真实的颅内压变化的原因。茚甲新选择性地对大脑中动脉的血管产生收缩作用，同时又可使血流速率加快，从而茚甲新对脑灌注的影响取决于上述两种效应的相互关系。有学者[11]认为，茚甲新引起ICP下降的其中一个机制是因为其作为非甾体类消炎药使患者体温迅速下降所致，但事实上，这种降体温作用是非常轻微的，是否会产生较明显的降低颅内压的作用，目前争论很大。

通过对患者随访6个月，发现在给予茚甲新首次剂量时，ICP下降明显的患者预后要优于对茚甲新反应差的患者。据此推断，患者对茚甲新的反应程度是否可作为预测患者预后的指标，但是因本组病例较少，同时是否在病例选择上具有一定的狭隘，因此尚需进一步研究。随访6个月，本组患者的生存率为61.1%，预后良好率为27.8%，较之文献[12]报道常规治疗的预后情况（30%-40%；15%～20%）具有绝对优势。茚甲新作为非甾体类消炎药可通过作用于血小板而产生出血倾向[13]，但是本组应用茚甲新的36例患者中均未出现消化道出血等药物相关并发症，因此认为上述剂量尚处在相对安全的药物剂量范围内。

脑血流量增加能够更好地满足脑组织代谢的需求，本研究未测定颈动脉血液血氧饱和度和颈静脉血氧饱和度差值的变化，从而判断脑组织代谢的变化。同时未能进行应用茚甲新与不应用茚甲新预后情况的随机对照研究，但茚甲新降低ICP和增加CCP的作用以及与患者预后具有某种相关性是明确的。

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（收稿日期：2014-05-15 本文编辑：许俊琴）

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（收稿日期：2014-05-15 本文编辑：许俊琴）

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（收稿日期：2014-05-15 本文编辑：许俊琴）