833例低免疫球蛋白血症类型及疾病分析

马俊杰,隋晶蕊,陈明清,赵亚丽,王笑蕾

(青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院 血液内科,山东 烟台,264000)

免疫球蛋白是B淋巴细胞接受抗原刺激后增殖分化成浆细胞而产生的特异性产物，通过特异性结合抗原、活化补体及结合Fc受体发挥体液免疫功能。低免疫球蛋白血症是一组不常见疾病，表现为1、2或3种免疫球蛋白的减少。目前，低免疫球蛋白血症的疾病因素及机制尚不清楚。作者对低免疫球蛋白血症患者进行回顾性调查，观察低免疫球蛋白血症的疾病群体及其免疫球蛋白减少特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月—2011年12月烟台毓璜顶医院833例低免疫球蛋白血症住院患者，年龄17 d～100岁，平均年龄43.9岁;男515例，女318例。

1.2 检测方法

抽取患者晨起空腹静脉血，应用SIEMENS BNII仪器和德灵诊断产品有限公司生产的IgG、IgA、IgM检测试剂，采用散射比浊法检测血清IgG、IgA和IgM水平。

1.3 诊断标准

参照高美华等主编《细胞与分子免疫学》(2008.6),低免疫球蛋白血症诊断标准为: IgG、IgA和IgM1项或2项或3项低于正常，而无其他免疫球蛋白增高。免疫球蛋白正常值范围为IgG为7～16 g/L,IgA为0.7～4 g/L,IgM为0.4～2.3 g/L。

2 结 果

2.1 833例低免疫球蛋白血症分类及疾病观察

低IgG型365例(43.8%)、低IgM型165例(19.8%)、低IgA型36例(4.4%)、低IgG+IgM型92例(11%)、低IgG+IgA型76例(9.1%)、低IgM+IgA型20例(2.4%)、3类均低79例(9.5%)。见于肾脏疾病411例(49.3%)、血液系统疾病195例(23.4%)、感染性疾病123例(14.8%)、胃肠道疾病35例(4.2%)、自身免疫性疾病33例(4.0%)、原发性免疫缺陷疾病10例(1.2%)及其他疾病26例(3.1%)。见表1。

表1 833例发生各类低免疫球蛋白血症疾病观察[n(%)]

其他包括3例脑梗死，动脉硬化双下肢、扩张型心肌病各2例，低蛋白血症、毒虫咬伤、大隐静脉曲张伴下肢静脉曲张、低纤维蛋白原血症、前庭神经炎、下肢静脉血栓形成、消瘦、炎性脱髓鞘性脑病、药物性肝炎、脂膜炎、垂体瘤、肺癌、腹膜后恶性肿瘤、骨继发恶性肿瘤、喉癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌各1例。

2.2 411例低免疫球蛋白血症各类肾脏疾病表现

411例发生低免疫球蛋白血症在肾脏疾病中表现为肾病综合征200例(48.7%)、慢性肾功衰95例(23.1%)、狼疮肾炎38例(9.2%)、糖尿病肾病26例(6.3%)、子痫肾病21例(5.1%)、过敏性紫癜13例(3.2%)、肾炎11例(2.7%)及其他疾病7例(1.7%),见表2。

表2 411例发生各类低免疫球蛋白血症的肾脏疾病观察[n(%)]

肾病综合征: 44例为激素治疗后；狼疮肾炎：27例为激素或免疫抑制剂治疗后；其他：3例急性肾功能衰竭，2例高血压肾病，梗阻性肾病、肾淀粉样变性各1例。

2.3 195例发生低免疫球蛋白血症的血液疾病观察

195例发生低免疫球蛋白血症在血液疾病中表现为恶性淋巴瘤55例(28.1%)、多发性骨髓瘤(MM)37例(19.0%)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)21例(10.8%)、急性白血病16例(8.2%)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)12例(6.2%)、营养性贫血16例(8.2%)、再生障碍性贫血(AA)8例(4.1%)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)5例(2.6%)及其他疾病25例(12.8%),见表3。

表3 195例发生各类低免疫球蛋白血症的血液疾病观察[n(%)]

恶性淋巴瘤: HD 6例、NHL 43例、RCHOP 18例、CHOP 10例、CODP 4例、ABVDD 3例治疗后；其他: 4例妊娠合并血细胞减少,MPD、骨髓转移癌各3例,Evans综合征、PNH-AA激素治疗后、骨髓纤维化、贫血各2例，淋巴细胞增殖性疾病、血液系统恶性肿瘤、MDS-RAS、嗜酸性粒细胞增多症、维生素K3缺乏症、药物相关性血小板机能不全、全血细胞减少各1例。

2.4 123例发生低免疫球蛋白血症的感染性疾病观察

其中细菌感染52.0%(64/123),病毒感染22.7%(28/123),真菌感染3.3%(4/123)，支原体感染3.3%(4/123)，混合感染18.7%(23/123，包括细菌、病毒13例，细菌、支原体3例，细菌、真菌2例，细菌、病毒、支原体2例，细菌、病毒、支原体、真菌2例，病毒、支原体1例)。

2.5 35例胃肠道疾病分析

9例溃疡性结肠炎、7例小儿肠炎、7例腹泻、5例胃肠道出血、3例胃溃疡、2例急性胃炎、2例嗜酸性粒细胞性胃肠炎。

2.6 33例自身免疫疾病分析

8例SLE(6例激素或免疫抑制剂治疗后)、8例结缔组织病(7例激素治疗后)、4例系统性血管炎(2例激素治疗后)、3例白塞病(1例为激素治疗后)、3例痛风、3例硬皮病、3例干燥综合征(2例激素治疗后)、1例成人still病激素治疗后。

2.7 药物治疗相关性低免疫球蛋白血症的观察(见表4)

表4 143例药物治疗相关性低免疫球蛋白血症观察[n(%)]

3 讨 论

目前对低免疫球蛋白血症系统性分析甚少，且定义不确定，一般以至少出现一项免疫球蛋白减低为标准，其中有部分病例会有其他免疫球蛋白增加，在该研究中排除出现其他免疫球蛋白升高情况。本研究中除可见单一低免疫球蛋白血症，还可见两种以上免疫球蛋白减低，其中以低IgG型最多，占43.8%，其次为低IgM型(19.8%)、低IgG+IgM型(11%)、低IgG+IgM +IgA型 (9.5%)、低IgG+IgA型(9.1%)，而低IgA型及低IgM+IgA型为少见，分别占4.4%、2.4%。低免疫球蛋白血症分为原发性和获得性两种，以获得性多见，一般认为与病理状态下免疫球蛋白的生成减少、丢失或消耗过多有关。目前所见的低免疫球蛋白血症疾病报道中，以肾脏疾病[1-2]、慢性淋巴细胞性白血病[3]及感染性疾病[4-5]为多见，但未见系统疾病分析的报道。本研究通过对低免疫球蛋白血症疾病群体分析，发现肾脏疾病比例最高，其次为血液疾病、感染性疾病，胃肠道疾病、自身免疫疾病及原发性免疫缺陷病少见，各类疾病分别占49.3%、23.4%、14.8%、4.2%、4.0%、1.2%,其中有17.2%病例与应用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗、化疗及利妥昔单抗生物治疗有关。另外，还可见于髓外肿瘤(9例)、心脑血管疾病、毒虫咬伤、下肢静脉曲张、下肢静脉血栓形成、低蛋白血症、低纤维蛋白原血症、前庭神经炎、炎性脱髓鞘性脑病、药物性肝炎、脂膜炎。本研究对411例肾脏疾病资料分析发现，肾病综合征最多见，为200例(50.1%),其次为慢性肾衰竭95例(23.9%)、狼疮性肾炎38例(9.6%)、糖尿病肾病26例(6.6%)、子痫肾病21例(5.3%)、紫癜性肾病13例(3.2%)。

就免疫球蛋白减低的类型分析发现，IgG减低最多见，占70%，分别占以上疾病92%、42.1%、50%、57.7%、100%、61.5%; 其次为IgM减低占14.8%,在慢性肾功衰、狼疮性肾炎及过敏性紫癜达20%以上; IgG+IgM减低占9.5%,在慢性肾功衰及糖尿病肾病达20%以上。在目前报道中,Joseph等[1]报道肾病综合征发生低IgG占89%(65/73例)、低IgA 36.9%(27/73例); 而赵锐等[2]报道肾病综合征发生低IgG占76.6%(158/206例)。Yong等[6]报道了5例SLE患者伴有低免疫球蛋白血症，有1例为狼疮性肾病。薛永峰等[7]发现76例过敏性紫癜患者中有8例(10.5%)出现低免疫球蛋白血症，均伴肾脏损害。目前有报道慢性肾衰竭患者出现IgG和IgM平均水平明显减低[8-9],2型糖尿病患者IgG和IgA平均水平明显减低[10],子痫患者IgG平均水平下降[11]。但尚无以上三种疾病发生低免疫球蛋白血症的报道。分析各类肾脏疾病出现低免疫球蛋白血症或发生免疫球蛋白下降的主要原因为免疫球蛋白自尿中丢失，还与体内T、B细胞功能异常有关[1,8]。本研究中195例血液疾病患者发生低免疫球蛋白血症，主要见于恶性淋巴瘤(28.1%)和MM(19%),其次为CLL(10.8%)、急性白血病(8.2%)、营养性贫血(8.2%)、AA(4.1%)和ITP(6.2%),就免疫球蛋白减低的类型分析，三类免疫球蛋白均减低(26.7%)为多见，其中恶性淋巴瘤、MM、CLL及急性白血病达20%以上；其次为IgM减低(24.6%)及IgG减低(17.9%)。目前报道中,Ana等[12]发现15%(18/119例)NHL患者发生低免疫球蛋白血症。陈字[13]与李红梅[14]分别报道55例和453例MM患者，发生低免疫球蛋白血症几率分别为25.4%、25.6%。Rozman等[3]报道247例慢性淋巴细胞性白血病患者有46.9%发生低免疫球蛋白血症。

另外,Sadeghian等[15]发现10例严重缺铁性贫血患者出现IgM低于正常。因此，血液疾病是发生低免疫球蛋白血症的重要疾病群体，可能与淋巴细胞分化成熟障碍及免疫调节功能异常有关。感染性疾病可导致T细胞功能、B细胞分化受抑或者免疫球蛋白消耗增多而导致低Ig血症。本研究中123例低免疫球蛋白血症的感染患者，主要见于细菌感染(17.9%)、病毒感染(13.8%)及各类病原体混合感染(44.7%)。在Andrea等[4]报道中,12例>1岁突发重症感染患儿中有8例(67%)发生低免疫球蛋白血症；Ladhani等[5]观察170例嗜血杆菌感染患儿，有19例(11.2%)发生低免疫球蛋白血症。本研究有35例胃肠道疾病患者发生低免疫球蛋白血症，主要见于溃疡性结肠炎(9例)、小儿肠炎(7例)、腹泻(7例)和胃肠道出血(5例),40%发生IgM减低,IgG和IgG+IgA均占17.1%。因此，胃肠道疾病也可发生低免疫球蛋白血症。本研究有33例自身免疫疾病患者发生低免疫球蛋白血症，主要见于SLE(8例)、结缔组织病(8例)及其他自身免疫疾病，其中19例与糖皮质激素及免疫抑制剂治疗相关，Yong[6]报道5例SLE患者发生低免疫球蛋白血症，分析其与疾病发生、药物应用及肾脏损害等有关。本研究中有143例低免疫球蛋白血症发生于药物治疗后，主要见于98例糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病、免疫性肾脏疾病(肾病综合征、狼疮性肾炎)及血液疾病(ITP、AA),也可见于恶性血液病联合化疗(27例)和恶性淋巴瘤应用利妥昔单抗联合CHOP方案化疗(18例)[16-18]。目前报道有泼尼松治疗1例伴神经症状SLE患者后出现短暂性的免疫球蛋白减少；肾移植后应用霉酚酸酯和硫唑嘌呤6周,11.7%(2/17例)硫唑嘌呤组和45.8%(11/24例)霉酚酸酯组出现至少一项免疫球蛋白减低; Wang等报道82例弥漫大B细胞性淋巴瘤经利妥昔单抗联合CHOP方案化疗后，分别有47.6%的IgG(39例)、48.8%的IgA(40例)和52.4%的IgM(43例)减低。因此，糖皮质激素、免疫抑制剂、联合化疗及利妥昔单抗治疗也是导致低免疫球蛋白血症的原因之一。

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