红景天苷的全合成*

张翼轩，张昌浩，赵春晖，付晓磊，陈艳华，李 常，李 镐，赵龙铉,

(1.辽宁师范大学 a.化学化工学院;b.生物技术与分子药物研发辽宁省重点实验室，辽宁 大连 116029；2.延边大学 药学院 长白山生物资源与功能分子教育部重点实验室，吉林 延吉 133002)

·研究简报·

红景天苷的全合成*

张翼轩1a，张昌浩2，赵春晖1b，付晓磊1a，陈艳华1a，李 常1a，李 镐2，赵龙铉1a,1b

(1.辽宁师范大学 a.化学化工学院;b.生物技术与分子药物研发辽宁省重点实验室，辽宁 大连 116029；2.延边大学 药学院 长白山生物资源与功能分子教育部重点实验室，吉林 延吉 133002)

以对羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护、醛基还原、氯代、氰化、水解、酯化和还原反应制得关键中间体4-苄氧基苯乙醇(6);6与溴代四乙酰基葡萄糖偶联后脱保护基合成了红景天苷，总收率12.8%，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS确证。

红景天苷；4-苄氧基苯乙醇；全合成

红景天苷(8)是红景天最主要的有效成分之一，药用价值较高。研究发现，8除了具有抗辐射作用，可以作为癌症患者放疗前的保护用药之外[1-3]，还具有抗缺氧、抗衰老、抗心肌缺血、抗癌、抗菌和提高免疫力等作用[4-7]。因此，8在中药和保健品行业具有广阔的市场前景。

目前，合成8常见的方法有以下几种：(1)Endo等[8]以对羟基苯乙醇和溴代四乙酰基葡萄糖(Ⅰ)为原料，经偶联反应合成8；(2)纪淑芳等[9]以对氨基苯乙醇为原料，经重氮化、水解等多步反应合成8，但反应条件较为复杂；(3)李国青等[10-11]，以对羟基苯乙酸乙酯为原料，经苄基化、还原、成苷、脱保护基等步骤合成8，该方法原料价格相对较贵；(4)张三奇等[12]，以对溴苯酚为原料，经烯丙基化、环氧化、苷化和脱烯丙基等多步反应合成8，此法反应条件苛刻，不易控制，且对实验设备要求较高。

为降低成本，提高收率，寻求一种条件温和且易于控制的合成8的方法具有重要的意义。本文以结构更为简单的4-羟基苯甲醛(1)为原料，经酚羟基保护、醛基还原、氯代、氰化、水解、酯化和还原反应制得关键中间体4-苄氧基苯乙醇(6);6与Ⅰ偶联后脱保护基合成了8，总收率12.8%，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker 500MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；WGH-30型双光束红外分光光度计(KBr压片)；GC-Tof MS型高分辨率质谱仪。

Ⅰ按文献[13-14]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)4-苄氧基苯甲醛(2)的合成

在反应瓶中加入乙醇20mL和水10mL，搅拌下加入氢氧化钠1mg(29.47mmol)，于75℃加入13.0g(24.56mmol)，搅拌10min;滴加氯苄3.4mL(29.47mmol)，滴毕，反应3h。减压蒸除乙醇，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5]纯化得白色固体24.96g,收率95.2%,m.p.72.4℃～73.6℃;1H NMRδ: 9.91(s,1H,CHO),7.87～7.08(m,9H,ArH),5.17(s,2H,CH2)；IRν: 3067,2850,2740,1690,1592,1575,1450,830cm-1。

(2)4-苄氧基苯甲醇(3)的合成

在反应瓶中加入硼氢化钠1.0g(26.88mmol)，干燥的THF 30mL，搅拌下加入24.8g(22.42mmol),于室温反应3h(TLC监测)。滴加1mol·L-1盐酸调至无气泡产生为止，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得白色固体34.5g，收率93.3%,m.p.84.1℃～85.3℃;1H NMRδ: 7.39～6.97(m,9H,ArH),5.09(s,2H,CH2in Bn),4.63(s,2H,1-H)；IRν: 3361,3048,2912,2858,1606,1579,1442,1225cm-1。

(3)4-苄氧基苯乙腈(4)的合成

在反应瓶中加入二氯亚砜7.5mL(102.98mmol)和二氯甲烷10.6mL(164.72mmol)，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加34.4g(20.59mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，反应4h。滴加10%碳酸氢钠溶液至无气泡产生为止，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，用10%碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得A。

在反应瓶中加入氰化钠1.1g(22.94mmol)和二甲基亚砜15mL，充分搅拌下滴加A 3.5g(14.82mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液，滴毕，于25℃反应2.5h。加入饱和食盐水50mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得白色固体43.0g，收率84.5%,m.p.62.7℃～63.5℃;1H NMRδ: 7.45～6.98(m,9H,ArH),5.08(s,2H,CH2in Bn),3.69(s,2H,1-H)；IRν: 3042,2919,2853,2239,1600,1584cm-1。

(4)4-苄氧基苯乙酸(5)的合成

在反应瓶中依次加入43.4g(15.03mmol)，正四丁基溴化铵(TBAB)67mg，氢氧化钠1.9g(47.19mmol)，水1.3mL和二甲苯3.8mL，搅拌使其溶解；于120℃反应6h。降温至5℃～10℃，用浓盐酸调至pH 1，反应3h。加水100mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得白色固体53.2g,收率89.0%,m.p.110.8℃～111.5℃;1H NMRδ: 7.44～6.95(m,9H,ArH),5.07(s,2H,CH2in Bn),3.61(s,2H,1-H)；IRν: 3108,1614,1457,1408,1121,1074,861,779cm-1。

(5)4-苄氧基苯乙醇(6)的合成

在反应瓶中加入52.5g(10.17mmol)，碳酸钾3.9g(28.47mmol)和DMF 15mL，搅拌使其溶解；滴加碘甲烷1.4mL(22.37mmol)，滴毕，于室温反应6h。加入饱和食盐水50mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1∶10)纯化得白色固体4-苄氧基苯乙酸甲酯。

在反应瓶中加入氢化铝锂268mg(7.08mmol),冰浴冷却，加入干燥THF 10mL，充分搅拌使其变为乳浊液，缓慢滴加4-苄氧基苯乙酸甲酯1.2g(4.72mmol)的THF(15mL)溶液，滴毕，回流(85℃)反应1h。用硅藻土抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得白色固体60.940g，收率63.3%,m.p.79.1℃～80.4℃;1H NMRδ: 7.46～6.94(m,9H,ArH),5.07(s,2H,CH2in Bn),3.84(t,J=6.6Hz,2H,2-H),2.83(t,J=6.6Hz,2H,1-H);13C NMR(125MHz)δ: 157.56,137.14,130.76,129.99,128.58,127.93,127.44,115.06,70.10,63.79,38.31;IRν: 3180,3040,1607,1519,1463,1124,1059cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C15H16O2[M]228.2863,found 228.1150。

(6)4-苄氧基苯乙基-β-D-葡萄糖苷(7)的合成

在反应瓶中加入6286mg(1.25mmol)和干燥二氯甲烷10mL,充分搅拌下加入碳酸银517mg(1.87mmol),分子筛(350℃活化)715mg和Ⅰ 771mg(1.87mmol)，于室温避光反应36h。抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，依次用饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和氯化钠(3×20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1∶10)纯化得白色固体4-苄氧基苯乙基-β-D-四乙酰基葡萄糖苷。

在反应器中加入4-苄氧基苯乙基-β-D-四乙酰基葡萄糖苷191mg(0.34mmol)和无水甲醇8mL，搅拌使其溶解；加入甲醇钠277mg(5.13mmol)，于室温反应4h。用醋酸调至pH 6，减压蒸除溶剂，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：B=V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶10]纯化得白色固体795mg，收率49.7%,m.p.104.6℃～105.7℃;1H NMR(CD3OD)δ: 7.35～6.88(m,9H,ArH),5.04(s,2H,CH2in Bn),4.29(d,J=7.8Hz,1H,CH),4.07～3.16(m,8H,2′,3′,4′,5′,6′-H),2.88(dt,J=2.1Hz,7.5Hz,2H,3,4-H)；IRν: 3445,3348,3267,2945,1615,1502,1454,1269,1020cm-1。

(7)8的合成

在反应瓶中加入7183mg(0.46mmol)和无水乙醇10mL，搅拌使其溶解；加入10%钯碳27mg，搅拌下于室温反应24h(氢气氛围)。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：B)纯化得白色固体883.8mg，收率60.7%,m.p.156.7℃～158.4℃；1H NMRδ: 7.07～6.68(m,4H,ArH),4.30(d,J=7.8Hz,1H,CH),4.05～3.16(m,8H,2′,3′,4′,5′,6′-H),2.85(dt,J=2.8Hz,7.8Hz,2H,3,4-H);13C NMRδ: 156.77,130.91,130.77,116.12,104.36,78.10,77.93,75.11,72.06,71.66,62.77,36.35;IRν: 3283,2920,1607,1532,1443,1251,1026cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C14H20O7[M]300.3044,found 300.1191。

2 结果与讨论

对酚羟基的保护主要有乙酰基保护和苄基保护[15-16]。实验结果显示，采用乙酰基作保护基，合成6和7的反应不易控制且产率较低。采用苄基保护，操作简便、容易纯化且产率相对较高。此外，也可利用此方法通过改变苯环上的取代基种类及位置合成7的类似物。

3 结论

本文以1为原料，经7步反应合成8，总收率12.8%。该方法具有原料易得，反应条件温和，总收率较高等优点，为8的全合成提供了一条新的合成路线。

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TotalSynthesisofSalidroside

ZHANG Yi-xuan1a,ZHANG Chang-hao2,ZHAO Chun-hui1b, FU Xiao-lei1a,CHEN Yan-hua1a,LI Chang1a,LI Gao2,ZHAO Long-xuan1a,1b

( a.Chemistry and Chemical Engineering；b.Liaoning Provincial Key Laboratory of Biotechnology and Drug Discovery,1.Liaoning Normal University,Dalian 116029,China;2.Key Laboratory of Natural Resources of Changbai Mountain and Functional Molecules,Ministry of Education,College of Pharmacy,Yanbian University,Yanji 133002,China)

A key intermediate,4-(benzyloxy)phenethyl alcohol(6),was prepared by the reaction of protection,reduction,chlorination,cyanidation,hydrolysis,esterification,reduction from 4-hydroxybenzaldehyde.Salidroside with total yield of 12.8% was synthesized by coupling reaction of6with tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl bromide,and then removed the acetyl group and the benzyl group.The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR,IR and HR-MS.

Salidroside;4-(benzyloxy)phenethyl alcohol;total synthesis

2014-05-23

国家自然科学基金资助项目(81160386)

张翼轩(1987-)，男，汉族，内蒙古赤峰人，硕士研究生,主要从事药物合成的研究。

赵龙铉，教授，硕士生导师，E-mal: lxzhao@lnnu.edu;李镐,教授，博士生导师,E-mal: gli@ybu.edu.cn

O625.31;R284.3

A

1005-1511(2014)06-0813-04