雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征30例临床观察

刘学永 王剑鹏 袁雪梅 李 青 徐文江 贾学军 霍艳芃 邸海侠 乔子剑 杨淑莲

(河北省廊坊市中医医院血液科三病区，河北 廊坊 065000)

雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征30例临床观察

刘学永 王剑鹏 袁雪梅 李 青 徐文江 贾学军 霍艳芃 邸海侠 乔子剑 杨淑莲

(河北省廊坊市中医医院血液科三病区，河北 廊坊 065000)

目的观察以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危骨髓增生异常综合征(MDS)的临床疗效及主要不良反应。方法将60例MDS患者随机分为2组。治疗组30例予雄黄1 g，日2次口服，服药3周，停1周，同时根据中医辨证分型服用扶正祛邪中药，对照组30例予小剂量CAG方案化疗。2组疗程均为3个月，观察2组治疗前后血象变化、骨髓中原始细胞及病态造血比率和不良反应情况。结果治疗组有效率93.3%，对照组有效率73.3%，治疗组总有效率高于对照组 (P<0.05)。2组治疗后白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hgb)及血小板计数(PLT)均升高(P<0.05)，但2组间治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后骨髓粒、红、巨系病态造血及原始细胞比率均降低(P<0.05)，但2组间治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危MDS有较好临床效果。

雄黄；骨髓增生异常综合征；中医药疗法

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病，其生物学特征是骨髓髓系细胞(红系细胞、粒单系细胞、巨核细胞)发育异常和无效造血，发育异常可伴有原始细胞增多。临床特点为骨髓中造血细胞增多伴有明显形态异常，可有原始细胞增多，而外周血中血细胞减少。其中原始细胞增多的中高危MDS患者可转化为急性髓系白血病，治疗困难，预后及转归较差。2009-01—2012-12，我们以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危MDS 30例，并与小剂量CAG方案治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 临床诊断及国际预后评分系统(IPSS)分组均符合中高危MDS的诊断标准[1]，无合并严重心肺疾患、严重肝肾功能不全、严重代谢性疾病及其他恶性肿瘤。

1.2 一般资料 全部60例均为我院血液科三病区住院患者，随机分为2组。治疗组30例，男15例，女15例；年龄最小36岁，最大76岁，平均(56.4±9.5)岁；按世界卫生组织(WHO)分型[1]：难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅰ(RAEB-Ⅰ)14例，难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅱ(RAEB-Ⅱ) 16例；按IPSS分组[1]：中危-Ⅱ 18例，高危12例；中医辨证(根据我院自拟诊疗常规)分型：邪毒内蕴，气阴两虚，夹瘀者14例，夹痰者6例，无瘀无痰者10例。对照组30例，男17例，女13例；年龄最小26岁，最大72岁，平均(54.5±8.4)岁；按WHO分型：RAEB-Ⅰ 12例，RAEB-Ⅱ 18例；按IPSS分组：中危-Ⅱ 17例，高危13例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组贫血严重者予以输浓缩红细胞，出血者用止血药及输注新鲜血小板，感染者予以抗生素输注。治疗期间如出现感染、贫血或出血等严重情况，给予相应的对症支持治疗。

1.3.1 治疗组 予雄黄粉(装胶囊，1 g/粒)1粒，日2次口服。服药3周，停1周，治疗3个月停药。同时依中医辨证分型服用扶正祛邪中药。基本方：太子参20～25 g，黄芪20～25 g，天门冬15～20 g，五味子10～20 g，女贞子15～20 g，黄精10～20 g，生地黄20～25 g，白花蛇舌草25～30 g，黄药子10～15 g，半枝莲15～20 g，大黄6～9 g，甘草6～10 g。随症加减：高热者加羚羊角粉1 g或水牛角丝30 g、生石膏20 g、连翘12 g、蒲公英20 g；夹瘀者加桃仁10 g、三棱10 g、莪术10 g、赤芍药10 g、丹参15 g；夹痰者加昆布12 g、夏枯草12 g、瓜蒌15 g、土贝母20 g、鳖甲15 g；出血者加紫草20 g、茜草15 g、白茅根30 g、阿胶10 g。每日1剂，水煎服，连服3个月。

1.3.2 对照组 予小剂量CAG方案。阿糖胞苷(吉林一心制药股份有限公司，国药准字H20055127)(Ara-C)10 mg/m2，12 h 1次肌肉注射，第1～14 d；阿克拉霉素(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10910092)(Acla)6 mg/m2，每日1次静脉滴注，第1～10 d；粒细胞集落刺激因子(华北制药金坦生物技术股份有限公司，国药准字S19991017)(G-CSF)200 μg/m2，日1次皮下注射。治疗中定期复查血常规，白细胞计数(WBC)>10.0×109/L时，G-CSF减量或停用。1个疗程未达完全缓解者间歇14 d进行第2个疗程。

1.4 观察指标 治疗满3个月后，观察2组治疗前后临床症状和体征，如感染、发热﹑恶心呕吐等不良反应，相关的辅助检查如肝肾功能、心肌酶、心电图、X线胸片、血象及骨髓象等变化，记录不良反应事件的发生。不良反应的评估方法参照WHO化疗急性与亚急性不良反应分级表[1]。

1.5 疗效评价 按照2006年MDS国际工作组疗效标准[2]。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、骨髓完全缓解(MCR)伴血液学进步(HI)、稳定和失败。疗效须维持≥4周。CR：原始粒细胞<5%，且所有细胞系成熟正常(注明持续存在的发育异常)；外周血血红蛋白(Hgb)≥110 g/L，血小板计数≥100×109/L，中性粒细胞绝对数≥1.0×109/L，原始细胞0%。PR：其他条件均达到CR标准(凡治疗前有异常者)，但骨髓原始细胞仅较治疗前减少≥50%，但仍>5%，不考虑细胞增生程度和形态学。MCR：骨髓原始粒细胞≤5%，且较治疗前减少≥50%，外周血如果达血液学进步，应与骨髓完全缓解同时注明。HI：红系反应(治疗前<110 g/L)，Hgb升高≥15 g/L，红细胞输注单位减少，与治疗前8周输注单位数相比，每8周输注单位数至少减少4个，只有那些治疗前Hgb≤90 g/L，而需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估；血小板反应(治疗前<100×109/L)，治疗前血小板计数>20×109/L的患者，血小板计数净增值≥30×109/L，从<20×109/L增高至>20×109/L，且至少增高100%；中性粒细胞反应(治疗前<1.0×109/L)，>100%增高和绝对值增高>0.5×109/L。稳定：未达到PR的最低标准，但至少有8周以上无疾病进展证据。失败：治疗期间死亡或病情进展，患者表现为血细胞减少加重，骨髓原始细胞百分比增高或进展为较治疗前更晚期的FAB亚型。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组30例，CR 4例，PR 7例，MCR伴HI 17例，稳定1例，失败1例。CR率13.3%，有效率93.3%。CR的病例中中危-Ⅱ 3例，高危1例，2例为RAEB-Ⅰ型，2例为RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ组有效率94.4%(17/18)，高危组有效率91.6%(11/12)。RAEB-Ⅰ型有效率92.8%(13/14)，RAEB-Ⅱ型有效率93.7%(15/16)。对照组30例，CR 5例，PR 8例，MCR伴HI 9例，稳定4例，失败4例。CR率16.7%，有效率73.3%。CR的病例中中危-Ⅱ 3例，高危2例，3例为RAEB-Ⅰ型，2例为RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ组有效率82.4%(14/17)，高危组有效率61.5%(8/13)。RAEB-Ⅰ型有效率75.0%(9/12)，RAEB-Ⅱ型有效率72.2%(13/18)。2组CR率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组总有效率高于对照组 (P<0.05)(见表1)。

表1 2组临床疗效比较 例

与对照组比较，*P>0.05，△P<0.05

2.2 2组治疗前后血象变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后血象变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P>0.05

由表2可见，2组治疗后WBC、Hgb及PLT均升高(P<0.05)，但2组间治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后骨髓中病态造血及原始细胞比率变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后骨髓中原始细胞及病态造血比率变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P>0.05

由表3可见，2组治疗后骨髓粒、红、巨系病态造血及原始细胞比率均降低(P<0.05)，但2组间治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明雄黄为主中药同样可使病态造血减轻，有促进细胞向成熟分化、减少原始细胞数量及纠正造血缺陷的作用。

2.4 2组不良反应分度比较 见表4。

表4 2组不良反应分度比较 例

由表4可见，与对照组相比，治疗组30例均未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染(呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等)和心、肝、肾、神经系统损伤等亦较轻微。

3 讨 论

目前普遍认为MDS的本质是一种造血细胞逐步由正常至间变，进而向白血病转化并同时伴有形态学改变(病态造血)和造血功能异常(无效造血)的疾病，即良性、间变和恶性造血克隆在MDS共存，治疗关键在于根除MDS异常造血克隆，恢复正常造血。MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，是应用诱导分化治疗MDS理论基础。

中医学认为，中高危MDS病因病机主要表现在虚、毒、瘀3个方面，乃外感邪毒，邪毒内蕴，骨髓受损，气阴亏乏，气滞血瘀，邪瘀互结，痰凝气结所致，属正虚邪实之证[3-4]。

雄黄作为一种传统中药，最早见于《神农本草经》。雄黄主要成分为As2S2，含量在90%以上[5]。中医学认为，雄黄辛、温、有毒，归肝、大肠经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功用，用于痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾，多作为外用药使用。现代医学认为，雄黄内服具有抗肿瘤作用。自上世纪60年代开始，国内许多学者应用含雄黄复方制剂(牛黄解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黄散、复方青黛片等)或单味雄黄治疗急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病以及骨髓增生异常综合征等恶性血液病，尤其是治疗急性早幼粒细胞白血病，取得了非常满意的效果。

近年来对雄黄的深入研究发现，雄黄可通过影响Bcl-2和Bax凋亡相关蛋白表达，从而诱导白血病细胞(NB4、MR2、HL-60等)发生凋亡，促进白血病细胞分化成熟，并可诱导多药耐药K562细胞凋亡逆转白血病细胞耐药，同时雄黄也可通过抑制细胞DNA、RNA合成、阻抑周期转换、抑制肿瘤血管新生及增强机体的免疫功能等多种因素发挥抗肿瘤作用，诱导MDS异常造血克隆分化，恢复正常造血[6-7]，从而提高MDS的疗效及延长患者的生存期，减缓中高危MDS向白血病转变的进程，具有十分重要的临床意义。

扶正祛邪中药具有补肾益气养阴、活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止呕的作用。方中太子参、黄芪等益气扶正，使正气强以抗邪有力；女贞子、黄精、生地黄、天门冬、五味子等养阴补肾填精；白花蛇舌草、黄药子、半枝莲等清热解毒；大黄清热泻火解毒。夹瘀者加桃仁、赤芍药、三棱、莪术等活血化瘀散结；出血者加紫草、茜草、白茅根等凉血止血；夹痰者加昆布、夏枯草、瓜蒌、土贝母、鳖甲等软坚散结祛痰；高热者加羚羊角粉、水牛角丝、生石膏、连翘、蒲公英等清热凉血解毒。

观察结果表明，2组治疗后WBC、Hgb、PLT、骨髓病态造血及原始细胞均明显改善，表明雄黄为主中药同样可使病态造血减轻，有促进细胞向成熟分化，减少原始细胞数量，纠正造血缺陷的作用。2组CR率比较差异无统计学意义(P<0.05)，但总有效率治疗组高于对照组(P<0.05)。而且与对照组相比，治疗组未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染(呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等)和心、肝、肾、神经系统损伤等不良反应亦较轻微。表明雄黄为主中药治疗中高危MDS临床疗效明显优于小剂量化疗。

雄黄价格低廉，在治疗剂量内无明显毒副作用，与扶正祛邪中药联合治疗中高危MDS疗效满意，无明显骨髓抑制，不致外周血象明显降低，又避免了化疗的不良反应，可明显减少患者的总治疗费用，改善了MDS患者的生活质量，但远期疗效有待大样本进一步观察。

[1] 肖志坚.WHO(2008)骨髓增生异常综合征诊断标准[J].国际输血及血液学杂志，2009，32(2)：109-110.

[2] 肖志坚.骨髓增生异常综合征的疗效标准[J].国际输血及血液学杂志，2006，29(5)：385-386.

[3] 邸海侠，王茂生，杨淑莲，等.骨髓增生异常综合征中医证候学分证50 例探究[J].河北中医，2006，28(10)：737-738

[4] 黄中迪，邱仲川，陈佩，等.中医药分期治疗MDS临证新得[J].中医文献杂志，2007，25(3)：33-35.

[5] 中华人民共和国卫生部.中华人民共和国药典：2005年版第一部[M].北京：化学工业出版社，2005：236.

[6] 刘嵘，濮德敏.雄黄的研究进展[J].时珍国医国药，2007，18(4)：982-984.

[7] 罗雅琴，徐瑞荣.雄黄治疗白血病机制研究进展[J].吉林中医药，2011，31(7)：703-706.

(本文编辑：董军杰)

·信息·

保定市急救中心春节期间抢救200余名危重患者

自除夕至初六早7时，保定市急救中心共接警313次，接诊患者306人，抢救危重患者214人。其中，抢救接诊心脑血管病患者103例，与去年同期相比，发病率上升14.4%，猝死发病率下降47.3%；酒精中毒患者13例，下降13.3%；药物中毒5例，上升66%；一氧化碳中毒患者2例，与去年同期持平；车祸患者22例，上升46.7%；外伤患者27例，下降7%；抢救呼吸系统疾病患者20人，较去年大幅攀升；未接到鞭炮炸伤患者。

Clinicalobservationofrealgarasmainonmiddleorhigh-riskmyelodyplasticsyndrome

LIUXueyong,WANGJianpeng,YUANXuemei,etal.

WardThree,DepartmentofHematology,LangfangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinHebeiProvince,Hebei,Langfang065000

ObjectiveTo observe the clinical effect and main adverse reaction of realgar as main combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil on middle or high-risk myelodyplastic syndrome (MDS).Methods60 MDS patients were randomly divided into two groups.30 patients in treatment group were treated by realgar, 1g, twice a day combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil for three weeks.Stop one week, one month is a course of treatment.30 cases in control group were treated by low-dose CAG chemotherapy for three months.ResultsThe total effective rate in treatment group (93.3%) was higher than that in control group (73.3%,P<0.05).WBC, Hb and PLT after treatment was increased in two groups (P<0.05).But there was no significant difference between groups after treatment (P>0.05).Bone marrow grain, red, giant dysplasia and primitive cell ratio after treatment was decreased in two groups (P<0.05).But there was no significant difference between groups after treatment (P>0.05).ConclusionRealgar as main combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil has better clinical effect on middle or high-risk myelodyplastic syndrome.

Realgar; Myelodyplastic syndrome; Therapy of traditional Chinese medicine

刘学永(1972—)，男，副主任中医师，学士。从事中医血液病的临床研究。

R551.305.31

A

1002-2619(2014)02-0175-04

2013-05-12)