HE4、CA125及CA72-4在子宫内膜异位症及卵巢癌中的诊断差异研究

姜丽娜,张海静,张海鹰

(1.蓬莱市第二人民医院,山东 蓬莱265600;2.济南军区71988部队卫生队；3.济南军区联勤部第二干休所卫生所)

子宫内膜异位症是一种常见的慢性疾病，其特征是具有生长能力和功能的子宫内膜组织种植在子宫腔以外部位，与不孕和盆腔疼痛有关[1]。虽然子宫内膜异位症是一种良性疾病，但其与浸润性肿瘤有较多共同特点，因此，对子宫内膜异位症的及时诊断和治疗是阻止疾病恶化的关键。肿瘤标志物检测因其操作简便、无创，在疾病诊断中被应用广泛。CA125是临床常用于诊断女性附件包块的一个重要的标记物，但CA125在不同来源的恶性肿瘤包括卵巢癌，子宫内膜癌，胰腺癌，乳腺癌及大肠癌等组织中也高表达。因此，CA125在子宫内膜异位症及卵巢癌间的诊断作用缺乏特异性。近年来，研究表明人附睾蛋白4(HE4)对上皮性卵巢癌和良性盆腔肿块具有较高的诊断特异性和灵敏度，高于CA125[2]。而且，联合HE4及CA125检测有助于进一步提高卵巢癌的诊断准确性，以区分于子宫内膜异位症及其他妇科疾病。但在其他疾病中也发现HE4 高表达，如肺腺癌及肾功能损伤[3]。在其他肿瘤标记物的研究中，如癌抗原72-4(CA72-4)，它是一种糖蛋白，在胃癌，结肠癌，乳腺癌和卵巢腺癌中高表达。CA72-4在卵巢癌中诊断敏感性不如CA125，但其不受怀孕及月经周期的影响[4]。本研究的目的是为了评估HE4、CA125及CA72-4等标志物，在卵巢癌及子宫内膜异位症中的鉴别意义。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集本院2010年9月-2013年8月经临床及影像等确诊的附件肿块患者113例，年龄22-78岁，平均年龄47.6岁。根据病理结果分为以下4组：第1组，良性卵巢肿瘤17例 (年龄23-74岁)，平均囊肿直径为57±30.6 mm，包括6例成熟畸胎瘤及11例浆液性囊肿；第2组：子宫内膜异位症57例(年龄24-68岁)，平均囊肿直径为33±18.9 mm；第3组：卵巢癌39例(年龄29-78岁)。研究对象排除标准：(1)近期进行过激素治疗，(2)怀孕，(3)慢性疾病及其他类型的肿瘤患者。另选取无卵巢肿块的健康者50例作为第4组，年龄21-67岁，平均年龄45.1岁。所有患者均签署了书面知情同意书。

1.2 检测方法

空腹采集静脉血，分离血清。血清HE4、CA125及CA72-4测定采用瑞士罗氏公司Cobas6000全自动生化免疫分析仪，试剂盒为仪器原装配套试剂。参考区间为：CA125<35 U/ml、HE4< 150 pmol/L、CA72-4< 3.8 U/ml。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 各组血清标记物含量

对4组患者(组1：良性卵巢肿瘤；组2：子宫内膜异位症；组3：卵巢癌；组4：健康对照)血清HE4、CA125及CA72-4进行检测，结果如表1所示，CA125、HE4和CA72-4在第3组中水平显著高于其他组(P<0.05)，而CA125在第2组和第3组中水平显著高于第1组和第4组(P<0.05)。

表1 各组血清标记物水平

*P<0.05 vs 组4(健康对照)和组1(良性组)；#<0.05 vs 组1(良性组)和组2(子宫内膜异位症)

2.2 肿瘤标记物在良恶性肿瘤中的敏感性及特异性分析

在组3(卵巢癌)39例患者中，HE4水平升高的有35例，占89.7%；CA72-4水平升高的有26例，占66.7%；而CA125升高的有36例，占92.3%。在组2(子宫内膜异位症)57例患者中，CA125升高的有32例，占56.1%；但CA72-4水平仅轻微升高，无统计学意义。

用HE4来区分良恶性肿瘤时，敏感性及特异性能分别达到87%和100%。虽然CA125的敏感性高于CA72-4(90% vs 67%,P<0.001)，但特异性却更低(70% vs 96%,P<0.001)。

表2 各种血清标记物在良恶性肿瘤间的诊断敏感性及特异性

2.3 诊断准确性

通过ROC曲线分析血清标记物区分良恶性肿瘤的诊断性能。HE4、CA125及CA72-4的诊断ROC曲线见图1。3种标记物都显示出了良好的准确性，AUC值分别为0.985，0.921及0.843。若单独分析卵巢癌与子宫内膜异位症间(组2 vs 组3)的诊断效果，HE4、CA125及CA72-4的AUC值分别为0.986，0.883及0.845。

3 讨论

子宫内膜异位症是造成CA125升高的一个明确的原因之一，一般子宫内膜异位症的诊断主要依靠临床及影像学技术，但其确定还需手术及临床病理。但由于手术及病理取材在育龄期妇女中有可能会造成卵巢组织损伤从而导致不孕，在此情况下，利用肿瘤标记物的高灵敏度和特异性可能有助于降低风险，但到目前为止，对子宫内膜异位症恶化过程中的潜在因素依然知之甚少。仅在20年前发现，CA125可作为上皮卵巢癌的诊断标记物，但近年来的研究表明其缺乏特异性[5]。本研究中，我们研究了HE4、CA125及CA72-4在卵巢癌及其他附件肿块间的诊断价值，结果与以往的研究类似[2]，发现超过50%的子宫内膜异位症女性中存在着高水平的CA125，从而证实了CA125的低特异性。

A，组1组2 vs 组3；B，组2 vs 组3

最近发现，HE4水平在良性妇科疾病中无显著变化，Moore等的研究发现只有3%的子宫内膜异位症患者血清HE4水平显著上升，而CA125的上升比例则高达67%[2]。Hamed等也发现在卵巢癌患者血清中的HE4及CA125水平显著高于良性疾病或健康对照者的水平，且联合2项指标可提高其在卵巢癌中的诊断敏感性达97%[6]。然而，也有研究发现，在非肿瘤疾病如慢性肾脏疾病、子宫纤维瘤及盆腔炎中，也存在着HE4的过表达[3]。此外，BMI、吸烟及年龄等因素对HE4的表达也可能有着一定的影响[7]。

在本研究中，CA125和HE4在上皮性卵巢癌中的诊断灵敏性分别达到了90%和87%，特异性分别为70%及100%。HE4水平在子宫内膜异位症患者血清中未见明显升高，因此，可以用来正确区分卵巢癌与良性卵巢肿块。从而也证实了以往的研究报道，关于HE4是用于区分卵巢癌与子宫内膜异位症最佳的诊断标记物[2]。然而，由于HE4在某些良性疾病的状态下也可升高，因此在这些特定情况下，CA72-4可用于来区分诊断。尽管如此，CA72-4在区分良恶性肿瘤的意义还存在着较大的争议[8]。本研究中，仅少数子宫内膜异位症患者血清中的CA72-4升高，最高浓度仅6.3 U/ml。与本研究结果类似，Lenhard等发现CA125而非CA72-4水平在子宫内膜异位症患者血清中上升[9]。因此，多种标记物的联用，如HE4、CA125及CA72-4共同检测，可提高卵巢癌与其他良性卵巢肿瘤及子宫内膜异位症间的诊断准确性。

总的来说，本研究结果证实了血清HE4、CA125及CA72-4是区分良性肿块及子宫内膜异位症与恶性卵巢癌的一种有效的方法。此方法为临床疾病诊断提高了新的思路，有利于卵巢癌患者的早期诊断。

作者简介：姜丽娜(1977-)女，主管检验师，从事检验工作。

参考文献：

[1]Coccia ME,Rizzello F,Palagiano A et al.Long-term follow-up after laparoscopic treatment for endometriosis:multivariate analysis of predictive factors forrecurrence of endometriotic lesions and pain[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011,157(1):78.

[2]Moore RG,Miller MC,Steinhoff MM et al.Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J].Am J Obstet Gynecol,2012,206(4):351.

[3].Nagy B Jr,Krasznai ZT,Balla H，et al.Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronic kidney disease[J].Ann Clin Biochem,2012,49(Pt 4):377.

[4]Granato T,Midulla C,Longo F et al.Role of HE4,CA72.4,and CA125 in monitoring ovarian cancer[J].Tumour Biol,2012,33(5):1335.

[5]Bast RC Jr,Xu FJ,Yu YH et al.CA 125:the past and the future[J].Int J Biol Markers,1998,13(4):179.

[6].Hamed EO,Ahmed H,Sedeek OB et al.Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment oftreatment response[J].Diagn Pathol,2013,23;8.

[7]Bolstad N,ijordsbakken M,Nustad K，et al.Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population[J].Tumour Biol,2012,33(1):141.

[8]Moore RG,Brown AK,Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2008,108(2):402.

[9]Lenhard MS,Nehring S,Nagel D，et al.Predictive value of CA 125 and CA 72-4 in ovarian borderline tumors[J].Clin Chem Lab Med,2009,47(5):537.