解读免疫学的生物学本质，促进免疫学教学*

李 涛，黄巧丽 (浙江师范大学化学与生命科学学院免疫学教研室， 金华 321004)

现行的免疫学教材在细胞分子机制方面着墨过多过深，反而导致学生对免疫学的整体面貌和内核本质模糊不清。那么，如何帮助学生掌握免疫学的基本面貌和脉络主线呢?这需要准确把握免疫的生物学本质。

1 免疫概念的流变

什么是免疫?免疫的概念经历了复杂的变迁。免疫学本身脱胎于病原微生物学，早期对免疫的定义为机体对微生物的抵抗力和对同一病原微生物的再次感染具有特异的防御能力。随着免疫学的发展，免疫的经典概念已经无法解释诸如自身耐受、过敏、移植排斥等现象，从而催生了新的理论学说。现代意义上的免疫概念，指机体对自身和非自身物质的识别，产生一系列特异应答的生物学过程，是保持机体内环境稳定的一种生理功能，包含有免疫防御、免疫自稳、免疫监视三大功能［1］。需要明确指出的是现有概念仍存在极大不足，值得进一步商榷。

2 对免疫本质的再认识

解读免疫的生物学本质，就是要追寻免疫系统从进化起源到不断发展演化的设计初衷和生物学使命。那么免疫的使命到底是什么?是将异己抗原清除吗?这样的认识太单薄太肤浅，甚至无法解释免疫耐受现象。是维持内环境稳态吗?这个认识其实也存在局限和不足。虽然一般教材均注明免疫是维持机体内环境稳态的一种生理机能，但这个定义是否完善充分，需要进一步探讨。

追溯免疫系统和免疫应答的生物学起源，如阿米巴原虫对细菌的吞噬，早期红细胞对细菌的黏附和吞噬，就会发现免疫的起源并不在于针对自身突变，而在于针对各种外界环境因子(包括微生物、食物分子等)的入侵。外环境因子是免疫系统进化的始动因素和主要选择压力。它迫使免疫系统不断分化、细化、智能化、功能互补化，衍生出大量功能特化的细胞和组织结构，呈现出许多新的免疫功能分子和应答途径，以应对不同种类环境因子，保证机体适应各种复杂环境。在免疫系统的进化道路上，既出现了补体、抗体、MHC等分子，也可以看到红细胞丧失吞噬能力。低等单细胞生物以基因突变的形式应对环境压力的选择，而高等生物则演化出各种特化的生理机能系统，保证在不同外环境下内环境保持相对稳定，发展到哺乳类动物才真正演化成独立完整的免疫系统，极大提高了对复杂环境的适应能力。

外界环境因子的入侵，既可能不产生任何破坏性的干扰，也可能造成组织细胞的损伤，这取决于外环境因子的性质。1994年，Matzinger提出了免疫识别的危险信号理论，认为启动免疫应答的初始信号是机体细胞受损后产生危险信号。当异己抗原无明显危害时，免疫系统可以达成妥协，形成免疫耐受或免疫忽视。因此，免疫应答启动，需要双来源的触发信号:外环境因子的入侵和内环境失衡的危险信号。另外，根据Burnet的克隆选择学说，胚胎早期的免疫系统就演生了识别“自我”、“非我”抗原的识别机制。因此，外环境因子即为异己抗原，给予免疫系统第一信号;而突变的或修饰改构的自身抗原，同样被免疫系统视为异己抗原，等同于外环境因子。而内环境失衡的危险报警信号则给予免疫系统第二信号。因此，正性免疫应答的效应表现为:清除外环境因子，恢复内环境稳态，即免疫防御。负性免疫应答的效应表现为:容纳外环境因子，保持内环境稳态，即免疫耐受。总结归纳起来免疫应答的最终效应为:应对外环境变化，维持内环境的稳态。免疫应答的生物学效应，并不应只局限为维持机体内环境稳态，还应包括对外环境变化的调整适应。从这个角度定义免疫的概念，可以认为:免疫是机体适应外环境、维持内环境稳态的一种生理机能，从而保障个体正常生命活动的执行。概括克隆选择、危险信号、协同刺激信号、模式识别等学说，可以认为:免疫系统对自身和非自身物质的识别，实质上是对外环境因子入侵的识别警报机制。

不过，对免疫本质的探究仍可以进一步拓展。前述概念，仅仅阐述了免疫对个体生命的重要性。宏观上讲，免疫的生物学作用应该体现在两个方面，维持个体生命活动和保障种系繁衍生息。免疫系统的进化路径也表现在这两个方面。免疫系统被清晰的划分为固有免疫和获得性免疫。固有免疫先天获得，可遗传，但没有免疫记忆性;获得性免疫，后天经特异抗原刺激后获得，不可遗传，有记忆性。固有免疫赋予了新生个体抵御外环境因子侵入危害的基本防御能力;但如果只有一成不变的固有免疫，则无法应对外环境的突变，生物个体消亡，基因遗传中断。因此，在进化过程中，生物体产生了获得性免疫，保证了生物个体对外环境突变的调整适应和防御能力;但如果只有获得性免疫，则新生个体将对外环境毫无抵御能力，而成年个体在环境突变造成的致死性压力下也会快速死亡，等不到特异性免疫力的建立，也无法完成种系繁衍。因此，生物体产生了两套免疫能力，固有免疫形成第一道基本防御体系，限制、延迟危险外环境因子的扩散，获得性免疫形成了第二道具有高度可塑性的防御体系，发动高效特异的攻击。MHC多态性等因素造就了获得性免疫的种间差异，扩大了种群对环境的适应能力。虽然获得性免疫存在细胞免疫和体液免疫两种类型，但由于抗体可以垂直传递、输入新生个体，给予新生个体以被动免疫保护，并可分泌至黏膜外发挥预防御功能，因而体液免疫在应对病原微生物的免疫应答中往往占据主要地位，进化程度更高。从进化来看，软骨鱼类已产生IgM，代表的是早期分子形态的抗体，鸟类产生了IgA，直到哺乳动物才产生真正意义上的IgG，对子代的免疫保护作用越来越强，这标志着物种对环境适应能力的进一步提高［2］。

在进化过程中，物种对环境的适应能力增强，不可避免地需要付出一定的代价，或者存在一定的进化缺陷，这可能是某些自发免疫性疾病及其他免疫系统相关疾病的肇因之一。比如重组活化基因(RAG)在TCR和BCR重排中发挥了关键作用，是获得性免疫诞生的基础，但它的功能异常就有可能增加基因组不稳定性，促进淋巴瘤的发生［3］。

综上所述，免疫是机体适应外环境、维持内环境稳态的一种生理机能，以保证个体生命和种系的正常延续。对外环境的适应，是免疫系统进化的主要驱动力。尽管对免疫系统的起源仍存在争议，有人主张淋巴系统的起源是为了监控早期发育，特别是变态发育［4］。不过免疫系统是机体应对环境变化(可入侵性环境因子)的主要调适系统，应当是确凿无疑的。

3 从免疫本质出发解读免疫学现象

免疫的生物学本质是免疫学大厦的建筑基石，它指出了免疫系统的起源、设立理念和进化方向，概括了形形色色免疫学现象背后殊途同归的生物学使命。从免疫的生物学本质出发，很多免疫学概念和教学难点可以迎刃而解。

从免疫的生物学本质出发，首先有利于展示免疫学的整体面貌及核心问题，从本质上思考免疫学现象背后的生物学规律和意义。如，机体是如何感知外界环境因子入侵的?这就涉及免疫系统的敌我识别机制。应对损伤性和无害性刺激，机体如何反应?这就涉及免疫防御反应和免疫耐受的生物学本质。其他，如抗体多样性、MHC多态性、免疫记忆、模式识别、危险信号等重要概念，均可以在免疫本质的基础上获得解答。此外，也有利于理解免疫应答不同机制的进化起源及生物学地位，如分析补体三大激活途径在抗感染免疫中的应答顺序，基本模拟了其进化发生次序。

有助于重新审视某些免疫学现象，突破教条束缚，赋予新的理论假说。比如，免疫记忆的本质是什么?按照传统教科书的介绍，免疫记忆是预防免疫的理论基础，一般认为免疫记忆是对病原体再次感染具有抵抗力。如果从免疫是应对外环境变化、维持内环境稳态这一概念出发，可以把免疫记忆理解为对相对稳定环境、频繁出现的环境因子的一种适应方式，并发展为对高致病性环境因子再次侵入的预防保护方式。它可以避免免疫系统的频繁启动和剧烈波动，减低机体能量损耗，通过预存特异性抗体的形式在环境因子入侵的第一时间将其封闭清除，快速恢复内环境稳态。显而易见的是，健康人体血液中抗体主要针对环境微生物和食物降解分子。从免疫记忆是对环境的一种适应方式出发，可以方便的理解为何婴幼儿容易患病感染;进而可以理解为什么会水土不服，即人类迁移到新异环境，由于预存抗体缺乏和生理调节机制暂时不适应，导致的对新环境微生物和其他因子的不耐受，短暂出现后即可恢复正常。也可以理解人类的免疫系统在应对新型传染病，如流感、禽流感时，为何会突然表现得软弱乏力。因此，免疫记忆的生物学本质，是进化中形成的对环境突变的一种强大的适应能力，借以保护生物个体的生存和机能稳定性，并且由于IgG可经胎盘屏障、哺乳等渠道对新生儿进行被动免疫，因而赋予了种群繁衍的一种临时性记忆保护。

有助于分析免疫系统及与其他机能系统的功能联系。免疫系统是机体适应环境变化的调节系统之一，仍然需要与其他生理性调节系统相互配合。以花粉过敏为例，过敏的表现形式为咳嗽流涕，产生机制是IgE抗体介导肥大细胞释放组胺等过敏介质。一般的免疫学教材对过敏产生的机制不吝笔墨，但偏偏忽略了过敏的生物学起源和意义;在免疫球蛋白章节对IgE的介绍也只是“介导Ⅰ型超敏反应”一笔带过，并未述及IgE的生物学意义。如果IgE有害无益、罪大恶极，人体为何会产生这种抗体，难道IgE没有令人称道的闪光点吗?如果从免疫的生物学本质出发，可以发现IgE代表的是一种不可替代的环境适应方式。虽然说IgM是先锋军、IgG是主力军，但它们是在体内聚歼入侵的环境因子。而IgE及其介导的过敏反应则是御敌于国门之外，通过咳嗽等方式直接将环境因子排斥掉，不给其与机体接触的机会;并通过激烈的过敏反应，使人体产生不适感和厌恶感，形成神经记忆，从而主动回避与类似环境的接触。IgE的一手绝活是借刀杀人，过敏反应依赖于肥大细胞脱颗粒。而肥大细胞在冷、热、毒素、乙酰胆碱等刺激下膜稳定性降低，甚至直接脱颗粒，比如部分哮喘患者对冷空气过敏、健康人吹冷风也会迎风流涕。否则按教科书对过敏现象的片面解释，难道冷空气也是过敏原吗?显然，IgE是借助了肥大细胞及其他机能系统的生理功能，发挥特异性排异的功能。

有利于理解其他非经典的免疫现象。免疫是机体适应外环境的一项生理机能，并非为特化的免疫器官和细胞所独享，其他机能系统同样具有保护和防御的功能，如屏障结构、红细胞黏附、肠道正常菌群的占位效应、DNA的黏附作用、细胞自噬与RNAi。如针对病毒感染，干扰素上调核酸酶的表达，促进病毒RNA的降解，这是细胞普遍具备的一种细胞内免疫。Toll样受体是一种重要的模式识别受体，但其并非只在免疫细胞中表达，在胰岛、心肌、内皮、神经细胞中也有表达，除与感染关系密切外，与糖尿病、心肌肥厚、动脉粥样硬化等疾病也有千丝万缕的联系。

有利于理解免疫系统的设计缺陷，比如对肿瘤的免疫监视能力较弱;由于人类生活、饮食习性的改变，进化早期形成的部分免疫功能逐步丧失用武之地，反而蜕变为过敏反应。

［1］ 龚非力．医学免疫学［M］．3版．北京:科学出版社，2009:1－12．

［2］ 孙验玲，刘振辉，冯文荣，等．B淋巴细胞的起源及功能进化［J］．鲁东大学学报:自然科学版，2010，26(1):54 －58．

［3］ 朱威，洪旭林，余佳伟，等．RAG基因与B细胞淋巴瘤［J］．基础医学与临床，2013，33(8):1054 －1058．

［4］ 罗晶，刘燕明．从进化发育角度反思免疫有关问题［J］．医学与哲学，2005，26(3):47 －48．