抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肺部影像学的表现与诊断意义

王 勇，蒋 瑾，钟 智，张 静，吴北燕

(四川省医学科学院·四川省人民医院a.城东病区，b.放射科，c.康复科，四川 成都 610072)

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎［1］是一种由遗传、环境与免疫等诸多因素共同作用导致的系统性疾病。ANCA相关性血管炎也系肾内科危重急症，主要包括显微镜下多血管炎(MPA)、韦格式肉芽肿(WG)、变性肉芽肿血管炎(CSS)和肾脏局限性血管炎(RLV)。ANCA相关性血管炎临床表现为多系统损害，最常见累及肺脏、肾脏，且同时伴有血清中ANCA阳性;其典型肾脏病理改变表现为寡免疫复合物沉淀的肾小球纤维坏死(或新月体形成);临床主要表现为肺出血合伴Ⅰ型急进性肾小球肾炎(RPGN)，病情凶险、未经及时治疗的重型病例死亡率［2］可高达96%;其中轻型病例发生肾脏、肺组织损伤后及时正确诊断与治疗预后良好、部分病例甚至可以痊愈;反之在短时间转为重症。ANCA相关性血管炎的肺组织［3］损害表现往往是首发症状之一、影像学表现多种多样如有渗出灶、增殖灶、甚至融合呈结节似肿块样改变，与病程发展有明显联系。ANCA相关性血管炎仅单纯以影像学表现(X射线胸片、CT等)诊断难度大、特异性表现较少且不典型，误诊与漏诊率极高。如提高对本病重视及时准确了解临床病史(实验室证据)与影像学表现、重视肺出血-肾炎综合征病理等，正确诊断并不难。

1 ANCA相关性血管炎病因与病理改变

本病至今仍然没有一个较为明确的病因［2］，文献综述本病病因显得多种多样［3，4］，梳理中发现有遗传因素，环境因素如病毒、链球菌感染、碳氢化合物吸入等。本病病理改变分肺组织改变与肾脏改变［5］。肺组织损害主要是血中循环ANBM抗体和肺泡交叉反应，直接损害肺毛细血管、产生肺出血及其它反应。镜下可见毛细血管内皮细胞裂隙加宽、基底膜弥散破碎发生红细胞、单核细胞从加宽基底膜裂隙进入肺泡腔、间质内广泛出血，吞噬含铁血黄素的巨噬细胞聚集存在、严重后可以发生肺泡纤维化形成网状改变。肾脏病理改变在2010年由多国肾脏病理学家组成的国际多中心协作组、根据肾穿刺标本中肾小球受累程度将肾脏受损害范围分为四型［6］:局灶型(≥50% 正常肾小球)、新月体型(≥50%肾小球出现细胞新月体)、混合型(＜50%正常肾小球、＜50%肾小球出现细胞性新月体、＜50%肾小球出现球性硬化);硬化型(≥50%肾小球球性硬化)。而对应的病变程度分级为无(0级)、轻度(1级)、中度(2级)、重度(3级)、极重度(4级)。肾脏损害主要是肾脏皮质发生灶性坏死区与肾小球间膜细胞增生［7］，其内可发现抗肾小球基底膜抗体沉着。有研究［8］显示 24例做肾活检中有 13例(54.2%)发现新月体肾小球肾炎，免疫荧光可见沿毛细血管壁有线样沉着抗体IgG、有肾小球基底膜破坏，此时病变可以迅速弥漫至整个肾小球形成透明膜、在几周至数月内发生尿毒症。根据病变累及范围，同时以肾小管、肾间质炎症细胞浸润情况、肾间质纤维化程度，分为无病变、局灶型病变(25%)、多灶状性病变(25% ～50%)、大片状病变(50% ～75%)、弥漫状病变(＞75%)。肾脏病理中局灶型:局部型患者肾功能损害相对较轻。较其它三种病理分型的ANCA相关性血管炎中肾脏损害残余肾功能较多，经治疗后肾脏预后相对较好。新月体型:新月体型患者肉眼血尿发生率明显好于局灶型、混合型与硬化型;同时发病时肾功能不全发生率较高，对免疫抑制治疗反应较好。肾脏内血管炎病情较重，同时就诊时肾功能损害也较重、如及时治疗肾功能恢复仍有可能。硬化型:硬化型患者起病时肾功能不全的发生率最高，同时进展为终末期肾病(ESRD)的比例较其它三型者增高。ANCA相关性血管炎如肾脏损害已到硬化型改变，肾功能恢复的可能性大大降低，甚至发生不能恢复改变，且死亡率大大增高(死亡多在1年内)。

2 ANCA相关性血管炎肺脏表现与影像诊断

影像学的表现与征象改变和肾脏病理变化是有很明显联系，它反应出肺部病变征象表现特点，同时对认识ANCA相关性血管炎肺脏表现有明显益处。胸部影像学的改变与发病特点和病程有明显关系。影像学改变与其肾脏病理改变相适应及以肺组织为主，其次可发生胸膜、心脏改变如心包积液等。有个案报道甚至可发生脑出血、弥漫性脑梗塞、小肠出血等均尸检后发现［9］。发病早期及肾脏病理损害为局灶型时，X射线胸片与CT胸部扫描可以正常;病情发展及肾脏病理为局灶型与新月体型时，胸部影像可以表现出类似“支气管炎、肺炎”样改变，影像征象有两侧中下肺纹理增多、增粗，其内可见点影改变，CT扫描可以渗出样改变的点斑影;假如肾脏病理发展到混合型时，常常在症状学上发生咯血或痰中带血改变、胸部影像可以表现除类似“肺炎”样改变外、还可以形成类似“肺水肿”改变，在肺内出现斑片影、斑片影融合形成片影甚至发生如“蝶翼样改变肺水肿”等［10］，此时病死率极高;发生咯血后如有临床干预性治疗发生，此时胸部影像变化明显(最易发生影像学误诊)，除类似“肺炎”样改变外、还可有类似为“结核，空洞性病变如结核、真菌，肺内占位性病变如肿瘤等”，表现为渗出或增殖样改变如似球形病灶，病灶内可以发生空腔样改变、球形病灶可以单发也可以多发，渗出与增殖病灶合伴纤维化样改变等［11，12］;在肾脏病理出现硬化型改变时，临床干预性治疗发生后病变出现反复、病程延长时，此时肺部改变往往为两肺叶间质性纤维化改变、往往合伴肺气肿或肺大泡等［13］;胸膜改变可发生胸膜肿厚、胸腔积液等;心脏改变多变现为心影增大、超声检查发现少量心包积液等;肾脏影像学改变不如肺组织明显，在发生尿毒症后CT扫描肾皮质可以发生变薄样改变。ANCA相关性血管炎肺部改变对于影像学的表现有明显变化。确诊除影像学表现外，还需通常临床表现(如尿中查到红细胞、颗粒管型及蛋白管型，痰中查到含铁血黄素细胞)，影像学表现等可作出初步诊断。若血清抗肾小球基底膜抗体阳性，肺或肾活检组织免疫荧光检查发现在肺泡毛细血管或肾小球基底膜有IgG和C3沉积即可以确诊;提高对ANCA相关性血管炎病变的认识、重视影像学表现是解决本病正确诊断的关键［14］。

3 ANCA相关性血管炎的流行病表现;

一般ANCA相关性血管炎病例就诊时往往已错过最佳治疗时期，及为中重病例;ANCA相关性血管炎病例临床表现缺乏特异性症状，多见全身多系统损害，如发热、乏力、消瘦等非特异性症状占;首发症状中以发热、咳嗽咳痰、咯血或痰中带血、合伴贫血;由于症状不典型，极易漏诊与误诊。据最近一项来自英国的流行病学研究［15］，欧洲ANCA相关性血管炎的发病率约为(10～20)/100万，多见于中年老年人，发病年龄在65 ～74 岁，有研究显示［16］，426 例ANCA相关性血管炎病例的平均年龄56岁左右、＞65岁病例占41.3%;北京协和医院过去11年住院患者中诊断肺出血病407例、其中肺出血-肾炎综合征仅在15例(3.6%左右)，而15例中54%因肺出血死亡、46%因肾衰竭死亡［8］。北京大学肾脏病研究所对7年中500例ANCA阳性小血管炎研究发现肺组织受累约82%，其中发现典型肺出血者约56%［8］。由于肺脏与肾脏中小血管极为丰富，这两个器官受损害最常见。ANCA相关性血管炎的最新国内外研究［17，18］显示肾脏与肺脏受累约率约80%左右，20%左右的患者仅有肾脏表现，仅有肺部表现的病例少于10%;且肾脏受累进展范围快，所以及时肾活检对治疗意义明显;男性多于女性，男女比约2∶1～9∶1。此病从儿童到老年均可发病，但30～40岁和60～70岁为其两个发病高峰;30～40岁高峰以男性发病为主、而60～70岁高峰以女性患者为主且往往多为重症表现。本病一年四季均可见到，但以春季和初夏为多。在没有血浆置换和免疫抑制剂治疗使用之前本病死亡率甚至超过90%(中位生存期仅4个月)，近年来采用血浆置换和免疫抑制剂联合治疗5年生存率已达到80%［14］。

4 ANCA相关性血管炎命名演变

ANCA相关性血管炎是现在的命名，过去传统经典命名是肺出血-肾炎综合症。主要是指抗肾小球基底膜病(Goodpasture's disease，GBM)，系自身免疫性疾病;肺出血-肾炎综合征首诊在1919年由Goodpasture首先在尸体解剖中发现致死性肺出血与肾小球肾炎同时并存［19］。1930年有零散临床病例报道及包括咯血、肾小球肾炎、贫血等而称综合症。1958年Stanton和Tange为该病命名为Goodpasture综合症。国内1965年陶仲为等首例报道。1967年Lerner等发现抗-GBM抗体在其中的致病作用，故后来多数学者主张将Goodpasture综合症命名严格限制在同时具备以下3个条件:①肺出血、②肾小球肾炎、③循环中抗-GBM抗体阳性。近年来Goodpasture综合症有逐渐被抗-GBM抗体阳性疾病一词替代，其中包括Goodpasture综合症和Goodpasture病及有肾小球肾炎和循环中有抗-GBM抗体阳性而没有肺出血等。现在研究［20］显示肺出血-肾炎综合症更多的患者为ANCA相关小血管炎所致，上述占肺出血-肾炎综合征80%以上，余下20%含ANCA相关小血管炎、抗GBM病、系统性红斑狼疮、系统性硬化、Wegener肉芽肿、过敏性紫癜、多发性结节抗磷脂综合征、血栓性微血管病、冷球蛋白血症、流行性出血热、胆固醇结晶栓塞、药物性血管炎等均属于肺出血-肾炎综合征这一类自身免疫性疾病。而免疫学对肺出血-肾炎综合征改变分为两类［21］，一种是Goodpasture综合症;另一种则是合伴其它疾病如Wegener肉芽肿、系统性红斑狼疮等，仅少数有肾小球肾炎、表现为肺出血-肾炎综合征。经过多年研究对于该疾病的认识有了深入了解，过去命名中可能强调的肺出血表现，而现在多侧重于免疫学中抗体表现，这与治疗有明显关系。同时对ANCA相关性血管炎的认识有显著深入，此病变及是一种由遗传、环境与免疫等诸多因素共同作用导致的系统性疾病。

5 ANCA相关性血管炎诊断难点与临床表现

本病目前所面临最大难题是严重误诊与漏诊带来的［22］高病死率现状，首诊正确率极低。及时正确诊断与治疗预后往往较好，反之后果严重。本病分重症与轻症，重症发展迅速且病情凶险病死率高，轻症有报道3%～36%病例仅表现肺和(或)肾损伤、预后良好、部分患者甚至可以自愈［13］;临床诊断参照1994年美国Chapel Hill会议制定的血管炎分类标准;患者要符合如下条件:①ANCA阳性，同时有ANCA相关性血管炎累及多器官表现(如急性肾小球肾炎、肺出血，或五官与皮肤受损)，有或无病理活检支持;②ANCA阴性，但有ANCA相关性血管炎所致多器官受累，同时有肾活检与其它部位活检的典型ANCA相关性血管炎表现;③排除自身免疫性疾病(如系统性红斑性狼疮、类风湿性关节炎)，过敏性紫癜、肿瘤、冷球蛋白血症等疾病所致的继发性血管炎;假如肺部病变症状为首发症状、其后出现肾脏正确诊断率高，反之误诊率高。肺部表现:发病前部分病例有呼吸道感染症状，以后绝大多数病例可以发生咯血，咯血期间体检可有肺部干、湿性啰音，严重咯血发生后可出现肺弥散功能减退，低氧血症。除咯血外常有发热、胸痛、咳嗽、气短、全身不适等表现，严重者甚至可出现呼吸衰竭。贫血常见，往往发生在肾炎后。肾脏表现:尿检中一般均会出现蛋白尿、红细胞及管型，严重时有肉眼血尿。肾功能减退程度进展速度不一，严重病例可在1～2日内发生急性肾功能衰竭，大多数在数周至数月内发展至尿毒症。确诊本病最理想方法是肾穿活检、肾组织标本常规光镜检查、免疫荧光与电镜［5］。电镜中除见肾皮质组织病理损害如新月体外、还要发现相关抗体如ANCA抗体、GBM抗体等。

综上所述ANCA相关性血管炎系内科危重急症，影像学诊断虽然有困难、但如重视对本病了解、认真分析影像学如胸片、CT征象变化、特别是注意对多次影像学资料对比、观察影像征象变化规律等，正确诊断不难［11］。

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