中药单体抗癫痫作用研究进展

喻 娇综述，孙红斌审校

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

癫痫是神经系统常见疾病之一，影响到世界约0.5% ～1%的人口［1］。目前对于癫痫的治疗仍是以药物治疗为主，经规范、合理的抗癫痫药物治疗后有大约1/4的患者成为难治性癫痫(或耐药性癫痫)，给患者、家庭及社会都带来了严重的影响［2］。中药单体是从传统中药单药中提取的有效活性成分，因近年来动物实验中证明安全、有效、副作用小越来越受到关注，相关中药单体抗癫痫作用的研究越来越多，现综述如下。

1 姜黄素(curcum in)

姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种多酚类物质，其分子式C21H20O6，具有价格低廉、副作用小的优点。近年来研究发现姜黄素有抗癫痫作用，其作用机制主要和神经保护作用相关［3］。研究表明姜黄素对匹罗卡品致痫小鼠的神经元具有保护作用［4］，而且经姜黄素预处理可明显改善氯化锂-匹罗卡品诱导的致痫大鼠的认知功能，姜黄素的抗氧化应激作用从而减轻了海马神经元的损伤可能是作用机制之一［5］。Du等［6］进一步证明姜黄素对匹罗卡品诱导的癫痫大鼠有抗惊厥作用，并且自由基和一氧化碳合酶的调制可能参与这种作用。也有研究表明姜黄素能减少海人酸诱导的颞叶癫痫模型大鼠的癫痫发作，降低氧化应激反应，并且能防止海马神经元的丢失和苔藓纤维发芽［7］。以上是姜黄素对于初始损伤后癫痫持续状态的干预，也有研究表明姜黄素对于癫痫形成过程有干预作用。Jyoti等［8］证明姜黄素治疗后能减少氯化铁诱导的外伤后癫痫大鼠的自发性癫痫发作，并且能够显著提高钠-钾 ATP酶活性，保护神经元。Choudhary等［9］发现，姜黄素能改善戊四氮慢性点燃模型的癫痫小鼠的癫痫发作严重程度、抑郁行为和认知功能，并呈剂量依赖性，其作用机制可能是介导单胺能调节作用和亚硝化应激及乙酰胆碱酯酶的抑制。也有研究表明使用姜黄素治疗匹罗卡品诱导的癫痫大鼠21天，未见自发性癫痫发作，而匹罗卡品处理的癫痫大鼠可见自发性癫痫发作，证明姜黄素在动物实验中有明显的抗癫痫作用，其可能机制是通过抗氧化实现神经元的保护［10］。目前姜黄素的抗癫痫机制主要在动物模型中研究，其在癫痫患者中的作用及毒理、药代学等基础研究还未见相关报道。

2 石菖蒲α-细辛醚(α-Asarone)

石菖蒲α-细辛醚是从中草药石菖蒲中提取的有效活性成分，亦称α-细辛脑，化学名反-1-丙烯基-2，4，5-三甲氧基苯，分子式 C16H22O39。相关研究表明石菖蒲α-细辛醚对多种类型的癫痫动物模型均具有一定的抗癫痫作用。韩林等［11］发现α-细辛醚对印防己碱、戊四氮诱导的急性癫痫小鼠有对抗作用，对士的宁、海人藻酸所致的癫痫持续状态无明显的疗效。Chen等［12］研究表明α-细辛醚具有抗小鼠的电惊厥作用，对抗戊四氮引起的惊厥大发作和氯化锂-匹罗卡品引起的癫痫持续状态;在氯化锂-匹罗卡品引起癫痫持续状态后连续注射α-细辛醚28天，发现α-细辛醚干预的癫痫大鼠的自发性癫痫发作频率明显减低，延迟了首次自发性癫痫发作的时间，降低了自发性癫痫发作的严重程度。以上研究描述了α-细辛醚具有明确的抗癫痫的作用，但在α-细辛醚抗癫痫作用机理方面较少研究报道。任亮等［13］发现α-细辛醚预处理青霉素诱导癫痫大鼠，可使IL－1β和TNF-α明显降低，表明α-细辛醚可参与调节相关细胞因子的的表达，减少脑组织的炎症而防止癫痫的发生和发展。也有研究表明α-细辛醚对难治性癫痫细胞模型神经元的细胞膜损伤有保护作用，抑制lamininβ1蛋白的表达可能是其作用机制之一［14］。目前对于α-细辛醚抗癫痫的分子生物学机制还需深入研究，为α-细辛醚有可能作为抗癫痫的辅助药物提供更多的实验依据。

3 柴胡皂苷a(saikosaponin a，ssa)

柴胡皂苷a是柴胡总皂苷最主要的活性单体成分，分子式C42H68O13，来源于传统中药柴胡的根茎。已经有研究表明ssa能对抗戊四氮诱导的小鼠急性痫性发作［15］，其可能作用机制是ssa可抑制PTZ诱导星形胶质细胞TNF-α的释放及TNFR1的高表达［16］。另外有研究表明ssa能减轻难治性癫痫大鼠的痫性发作，有明显的抗癫痫作用［17］，其作用机制可能是ssa能降低大鼠颞叶皮层及海马的多药耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表达，并且呈剂量依赖性，高剂量效果最佳［18］。Yu等［19］研究表明 ssa对获得性癫痫(AE)模型和癫痫持续状态(SE)模型的大鼠培养的海马神经元NMDA诱导的电流和Na离子电流的抑制作用可能是ssa抗惊厥的作用机制。也有研究证明ssa能以剂量依赖的方式抑制4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4AP)诱导的痫样放电，并对瞬时失活钾电流(transient inactivating k+current，IA)有选择性促进作用，IA的增加可能是ssa抗惊厥的作用机制［20］。ssa可能成为一种潜在的可用于临床的辅助性抗癫痫药物。

4 雷公藤内酯醇(triptolide，TL)

TL又称为雷公藤甲素、雷公藤内酯，是从雷公藤植物中提取的环氧二萜类成分，具有免疫调节和抗炎等作用。作为一种免疫抑制剂，TL在临床上得到了广泛的应用，但其在癫痫的中的作用才逐渐得到认识。潘心等［21］发现雷公藤内酯醇能对抗海人酸诱导的大鼠癫痫发作，其可能机制是 TL能增加海马CA3区神经元钾通道蛋白1(KV1.1)表达而起到保护神经元的作用。杨宜承等［22，23］研究表明雷公藤内酯醇对海人酸诱导的癫痫大鼠的神经元具有保护作用，可能通过增加癫痫大鼠的海马神经元Bcl-2，降低Bax的表达而抑制神经元的凋亡起作用，也可能通过下调caspase3和caspase9蛋白表达抑制神经元凋亡起作用。又有研究结果表明，TL可通过下调海马神经元PUMA蛋白的表达而抑制海人酸致痫大鼠的神经元凋亡［24］，还可通过抑制小胶质细胞上主要组织相容性I类分子、II类分子的表达和免疫应答，对海人酸诱导的大鼠神经元的调亡起到免疫保护作用［25］。在氯化锂-匹罗卡品癫痫模型中，周海燕等［26］研究表明雷公藤内酯醇对癫痫持续状态大鼠神经元的损伤具有保护作用，可能是与TL能抑制胶质细胞活化抵抗脑内炎症有关。以上研究TL抗癫痫作用的机制主要集中在TL的神经保护作用，但TL具有多种生物活性，能否通过其他机制发挥抗癫痫作用尚需进一步深入研究，TL可能成为抗癫痫药物具有广阔的研究前景。

5 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)

TMP是从中药川芎中提取的一种生物碱，是川芎的主要活性成分，因具有扩血管、抗血栓、改善微循环、透过血脑屏障等作用，目前在临床上主要用于缺血性脑血管疾病［27］。目前TMP对癫痫动物的神经保护作用也逐渐开始研究。已有研究结果显示TMP对青霉素致痫大鼠海马神经元有保护作用，可能是通过增加海马神经元内脑原性营养因子(BDNF)、神经细胞黏附分子-140(NCAM-140)的表达而起到神经元的保护作用［28，29］。还有研究结果表明TMP能对抗戊四氮致痫大鼠的癫痫发作，其作用机制可能与降低IL-2、IL-6和TNF-α对免疫-神经的调节有关［30］。黄涛等［31］研究表明在使用常规抗癫痫药物的基础上，联合应用TMP静脉制剂可显著提高外伤性癫痫患者的治疗效果。TMP价廉，毒副作用小，在临床广泛应用，作为抗癫痫的辅助药物可能具有较好的前景，需进一步的研究证实其在癫痫患者治疗中的抗癫痫作用。

6 黄芩苷(baicalin)

黄芩苷是从黄芩的干燥根中提取的黄酮类化合物，分子式C21H18O11，有抗炎、抗氧化、神经保护等药理作用。随着近年来国内外对黄芩苷的认识逐步深入，黄芩苷的抗癫痫作用也得到证实。文帅等［32］研究发现黄芩苷预处理能明显增加海人酸致痫大鼠海马的谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力。又有研究证明在匹罗卡品诱导的癫痫持续状态模型中，黄芩苷具有抗惊厥作用，其可能是通过抗氧化应激对海马神经元的保护而起作用的［33］。另外黄芩苷还可通过降低海人酸致痫小鼠海马组织促炎症因子IL－1β和TNF-α的表达，起到脑保护作用［34］。最近研究表明黄芩苷对戊四氮诱导的小鼠惊厥模型具有保护作用［35］。黄芩苷价格低廉、来源充足及副作用较少，有可能作为预防癫痫的辅助性药物，尚需进一步研究。但目前的研究结果主要是通过预处理黄芩苷而得到的抗惊厥作用，需要进一步研究其在癫痫形成过程中的作用。

7 展望

作为单味中药的提取物，姜黄素、石菖蒲α-细辛醚、ssa、TL、TMP及黄芩苷等中药单体都在不同的癫痫动物模型中显示出了一定的抗癫痫作用，作用机理主要集中在行为学、病理形态观察和生化指标的改变，然而目前国内外对癫痫的信号转导通路的研究一直是个热点［36，37］，中药单体对癫痫的信号转导通路的影响却报道较少。目前的实验主要研究中药单体对癫痫持续状态的急性期治疗，对癫痫的形成过程及癫痫形成后控制发作的研究却甚少报道。我们期待对中药单体抗癫痫的作用深入研究，使其能作为抗癫痫的辅助性药物早日应用于临床。

［1］Holtkamp M，Meierkord H.Anticonvulsant，antiepileptogenic，and antiictogenic pharmacostrategies［J］.Cell Mol Life Sci，2007，64(15):2023-2041.

［2］Kwan P，Brodie MJ.Early identification ofrefractory epilepsy［J］.N Engl JMed，2000，342(5):314-319.

［3］文帅，梁日生，杨卫忠.姜黄素神经保护作用与癫痫［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2010，37(1):46-49.

［4］孟伟，杨锦青，鞠培新，等.姜黄素对癫痫小鼠海马脑损伤的保护作用［J］.解剖科学进展，2012，18(4):323-325，328.

［5］闫志强，魏敏，李华，等.姜黄素对癫痫大鼠认知功能障碍的预防作用及其可能机制［J］.现代生物医学进展，2011，11(21):4036-4039.

［6］Du P，Tang HY，Li X，et al.Anticonvulsive and antioxidanteffects of curcumin on pilocarpine-induced seizures in rats［J］.Chin Med J，2012，125(11):1975-1979.

［7］Kiasalari Z，Roghani M，Khalili M，et al.Antiepileptogenic effect of curcumin on kainate-induced model of temporal lobeepilepsy［J］.Pharm Biol，2013，51(12):1572-1578.

［8］Jyoti A，Sethi P，Sarma D.Curcumin protects against electrobehavioral progression of seizures in theiron-induced experimental model of epileptogenesis［J］.Epilepsy Behav，2009，14(2):300-308.

［9］Choudhary KM，Mishra A，Poroikov VV，et al.Ameliorative effect of Curcumin on seizure severity，depression like behavior，learning and memory deficit in post-pentylenetetrazole-kindled mice［J］.Eur J Pharmacol，2013，704(1-3):33-40.

［10］Noor NA，Aboul Ezz HS，Faraag AR，et al.Evaluation of the antiepileptic effect of curcumin and Nigella satoil in the pilocarpinemodel of epilepsy in comparison with valproate［J］.Epilepsy Behav，2012，24(2):199-206.

［11］韩琳，汤道权.α-细辛脑的抗惊厥、抗癫痫作用研究［J］.井冈山医专学报，2009，16(6):9-10，15.

［12］Qi-Xiong Chen，Jing-Kun Miao，Chun Li，et al.Anticonvulsant Activity of Acute and Chronic Treatment with a-Asarone from Acorus gramineus in Seizure Models［J］.Biol Pharm Bull，2013，36(1):23-30.

［13］任亮，常陆林，马菲，等.α-细心脑防治青霉素诱导大鼠癫痫发作实验研究［J］.中国现代医药杂志，2009，11(1):33-35.

［14］马美刚，吴原，吴月娟，等.α-细辛醚对难治性癫痫细胞模型及Lamininβ-1 的影响［J］.时珍国医国药，2011，22(5):1059-1061，1064.

［15］谢炜，鲍勇.动态观察柴胡皂苷a对实验性癫痫小鼠痫性发作的影响［J］.广东药学院学报，2006，22(1):65-67.

［16］谢炜，康萍，张作文，等.柴胡皂苷a对PTZ诱导大鼠海马星形胶质细胞TNF-α释放及其受体表达的影响［J］.中华中医药杂志，2008，23(7):647-649.

［17］谢炜，孟春想，史国军，等.柴胡皂苷a对难治性癫痫大鼠痫性发作的影响［J］.热带医学杂志，2012，12(4)，382-385.

［18］谢炜，陈伟军，孟春想，等.柴胡皂苷a对难治性癫痫大鼠多药耐药蛋白 P-糖蛋白表达的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19(9):229-232.

［19］Yu YH，Xie W，Bao Y，et al.Saikosaponin a mediates the anticonvulsant properties in the HNC models of AE and SE by inhibiting NMDA receptor current and persistent sodium current［J］.PLoS One，2012，7(11):e50694.

［20］XieW，Yu YH，Du YP，et al.Saikosaponin aEnhances Transient Inactivating Potassium Current in RatHippocampal CA1 Neurons［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，413092.

［21］潘心，邹飒枫，曾常茜，等.雷公藤内酯醇对癫痫大鼠电压门控钾通道kv1.1表达的影响［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2012，39(2):108-113.

［22］杨宜承，曾常茜，向彬，等.雷公藤内酯对癫痫模型大鼠海马神经元凋亡的保护作用研究［J］.中国药房，2013，24(27):2516-2518.

［23］杨宜承，赵薇，曾常茜，等.雷公藤内酯对海人酸致痫大鼠神经元caspase3和caspase9蛋白表达的影响［J］.辽宁中医药大学学报，2013，15(2):48-50.

［24］赵薇，曹岩，赵彩红，等.雷公藤内酯对海人酸致痫大鼠海马神经元的保护作用及相关PUMA蛋白表达的影响［J］.中风与神经疾病杂志，2012，29(5):443-445.

［25］路遥，孙峥，曾常茜，等.雷公藤内酯对海人酸诱导大鼠脑小胶质细胞MHC分子表达的影响［J］.辽宁中医药大学学报，2012，14(9):112-114.

［26］周海燕，李保敏，尹苹，等.雷公藤内酯醇对匹罗卡品致痫大鼠海马神经元的保护性研究［J］.山东大学学报(医学版)，2012，50(5):20-24，31.

［27］刘丽娟，伍月红.川芎嗪临床研究概况［J］.检验医学与临床，2011，8(2):204-206.

［28］阳光，张端莲.川芎嗪对青霉素致痫大鼠脑源性神经营养因子表达的影响［J］.数理医药学杂志，2009，22(5):526-528.

［29］喻小红，张临洪，张端莲.川芎嗪对青霉素致痫大鼠神经元内神经细胞黏附分子-140表达的作用［J］.中国医院药学杂志，2010，30(8):665-668.

［30］柳朝阳，董淑欣，张涛，等.川芎嗪抗癫痫的免疫学机制［J］.中国老年学杂志，2010，30(13):1848-1849.

［31］黄涛，张志强，韩富，等.川芎嗪辅助癫痫药物治疗外伤性癫痫28例疗效观察［J］.广州中医药大学学报，2008，25(4):292-294.

［32］文帅，梁日生，杨卫忠，等.黄芩苷减少海人酸诱导的小鼠海马神经细胞死亡［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2010，37(6):483-486.

［33］Liu YF，Gao F，Li XW，etal.The anticonvulsantand neuroprotective effects of baicalin on pilocarpine-induced epileptic model in rats.Neurochem Res，2012，37(8):1670-1680.

［34］欧阳龙强，梁日生，杨卫忠，等.黄芩苷对海人酸致痫小鼠海马白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α表达的影响［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2012，39(1):16-19.

［35］刘养凤，迟丽屹，高飞，等.黄芩苷对戊四氮诱发的小鼠惊厥模型的保护作用［J］.天津中医药，2013，30(8):492-494.

［36］Bozzi Y，Dunleavy M，Henshall DC.Cell signaling underlying epileptic behavior［J］.Front Behav Neurosci，2011，5:45.

［37］杜沛珊，孙红斌.Toll样受体4与癫痫的研究进展［J］.实用医院临床杂志，2013，10(3):137-138.