肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗银屑病的研究进展

江 灿，陈 金

JIANG Can，CHEN Jin

(1.泸州医学院临床医学系，四川 泸州646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤病性病研究所，四川 成都610031)

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，发病率较高，易于复发，病程较长，尤以侵犯青壮年为多，对患者的身体健康和精神影响甚大［1］。传统的治疗方法，特别是针对中至重度银屑病患者，有较多的不良反应。近年来，随着银屑病免疫病理机制的深入及基因工程技术的发展，越来越多的生物制剂为银屑病患者带来了希望。本文就其中使用较多的肿瘤坏死因 子-α 抑 制 剂(tumor necrosis factor-αinhibition，TNF-α I)治疗银屑病的研究进展综述如下。

1 银屑病的免疫病理机制

银屑病的发病机制尚不清楚，目前认为它是多基因遗传背景下的自身免疫紊乱性疾病［2］。其发病与T 淋巴细胞，主要是CD4+Th1 淋巴细胞介导的免疫有关，致病过程包括初始T 淋巴细胞活化为记忆—效应T 淋巴细胞，记忆—效应T 淋巴细胞进入循环移行至皮肤，聚集于病变部位，分泌多种细胞因子发挥多种生物学功能而致病。

2 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在银屑病发病机制中的作用

TNF-α 是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，在拥有TNF-α、TNF-β、TNF-γ 的TNF 家族总活性中TNF-α 的活性占70% ～95%［3］，在异常情况下，特别是其水平升高时会导致免疫病理反应，如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、炎性肠炎、克朗病等。新近研究发现，银屑病患者皮损、血清、关节腔滑膜或细胞培养上清液中TNF-α 的水平较正常对照组明显升高，经治疗后会有不同程度的下降，且银屑病患者病情严重程度与TNF-α 的水平呈正相关，提示TNF-α 在银屑病发病机制中有重要作用［4］。

TNF-α 主要由巨噬细胞分泌，其他类型的细胞如淋巴细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等在一定条件下也可产生和释放TNF-α［5］，当银屑病免疫病理机制的开关被打开后，T 淋巴细胞中Th1、Th2 细胞均可产生TNF-α［6］，使其发挥致病的生物学效应。已经知道TNF-α 具有杀伤或抑制肿瘤细胞、抗感染的作用，其还能参与炎症反应、促进细胞增殖和分化，而后两者在银屑病的发病中起重要作用。

2.1 参与炎症反应 TNF-α 可激活单核巨噬细胞，使其产生和释放大量的白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、PGE2 等炎性介质，加重炎症反应［7］。同时，TNF-α 可损伤血管内皮细胞，使血管通透性增加［7］，刺激血管内皮细胞产生IL-1、IL-8、内皮素(ET)、血小板激活因子(PAF)等介质，而ET 是目前发现的最强的内皮源性缩血管多肽，在炎症中引起各器官血管收缩，血流量下降，并且导致器官病理改变［8］。另外，TNF-α 可促进血管内皮细胞粘附白细胞，对于控制炎症部位细胞的数量、决定炎症的发生与发展起重要作用［9］。

2.2 促进细胞增殖和分化 TNF-α 可促进T 细胞NHCⅠ类抗原表达，增强TL-2 依赖的胸腺细胞、T淋巴细胞的增殖能力，促进TL-2、CSF 和IFN-γ 等细胞因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B 淋巴细胞的增殖和Ig 分泌，从而产生相应的病理改变［10］，形成银屑病角质形成细胞过度增生和异常分化的病理特征。TNF-α 对银屑病皮损的形成和维持具有重要作用，对其的调控可被认为是强有效的阻断银屑病病理发展进程的策略之一。

3 TNF-αI

近年来基于银屑病免疫发病机制中的某些关键步骤，研制和开发了不少靶位特异性的生物制剂。就生物类型而言，主要有单克隆抗体、融合蛋白、重组人源细胞因子或生长因子。就病因而言，主要有TNF-α I 如依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(Infliximab)和阿达木单抗(Adalimumab);抑制T 细胞活化或减少T 细胞迁移的依法珠单抗(Efalizumab);促使T 细胞凋亡的阿法西普(Alefaeept);B 细胞抑制剂如利妥昔单抗(Rituximab);抗IL-12 和IL-23 的优特克单抗(Ustekinumab)。其中阿法西普、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和优特克单抗是经美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用的五种生物制剂，而依那西普、英夫利昔和阿达木均是TNF-α I，在中至重度银屑病的治疗上使用得越来越多。

3.1 依那西普 依那西普是全人源性的可溶性TNF-α 受体融合蛋白，由人类的TNF-α 受体P57 的细胞外部分与IgG1 的Fc 段连接产生，对TNF-α 具有高亲和力，能结合血清中TNF-α，阻断其与细胞表面的TNF-α 受体结合，抑制由TNF-α 受体介导的异常免疫反应及炎症过程。有资料显示依那西普对Th17 细胞有抑制作用，而Th17 细胞在银屑病免疫机制中起关键性的作用［11］。该药于2004 年获得美国FDA 批准，推荐用法为:50 mg 皮下注射，每周2次，3 个月后给予维持剂量每周1 次50 mg。有临床研究表明，依那西普25 mg 皮下注射，每周2 次起效更快，50 mg 每周1 次相对患者更便捷，能提高依从性［12］。

依那西普上市较早，各国多个临床研究表明其治疗中至重度银屑病疗效肯定［13～15］，且有助于缓解患者的抑郁情绪和虚弱感［14］。依那西普对于关节病型银屑病有突出疗效，有临床研究银屑病的关节炎患者265 例取得了明显疗效［16］。依那西普的不良反应主要是局部注射反应、感染、肿瘤、脱髓鞘性疾病、血细胞减少与再生障碍性贫血、狼疮样药物反应、血管炎、充血性心力衰竭、头痛、腹泻等。TNF-α I 抑制了TNF-α 抗肿瘤的作用，其所致的恶性肿瘤主要是淋巴瘤，其中81%为非霍其金淋巴瘤，实体肿瘤很少见［17］，但总体而言严重不良事件的发生率在各个临床试验研究中与安慰剂组比较差异无统计学意义。

3.2 英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种抗TNFα 的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG 的Fab 段与人类IgG 的Fc 段部分嵌合组成，能与可溶性及细胞膜表面的TNF-α 结合，阻断TNF-α 与细胞表面的TNF受体P55 和P57 蛋白结合，使TNF-α 丧失生物活性。美国FDA 在2006 年批准该药用于治疗银屑病。推荐剂量为:5 mg/kg，静脉滴注，给药时间为0、2、6 周，以后每8 周一次。

北美和加拿大的一项随机临床试验(n=835)中［18］，患者按标准疗程(第0、2、6 周)随机分配，分别给予3.5 mg/kg 该药或安慰剂，14 周后在各给药剂量组内重新随机分配，分别给予间歇治疗和连续治疗。50 周后相对于间歇给药，英夫利昔单抗连续治疗在银屑病面积严重程度指数PASI(Psoriasis Area Severity Index，PASI)积分得到了更明显的改善。Antoniou 等［19］用英夫利昔单抗治疗62 例重症银屑病患者，其中30 例关节病型银屑病，18 例曾住院治疗，57 例曾应用系统治疗，22 例经其他生物制剂治疗疗效弱或无效。用药6 周时达到PASI70 的患者占70.0%，14 周占84.4%。接受生物疗法后，当PASI 至少减少到75%时，患者的生活质量会有重大改进。英夫利昔单抗治疗中重度银屑病起效快，其药物不良反应与依那西普类似，最轻的为局部注射反应，严重不良反应在多个研究中均报道过的包括恶性肿瘤、严重感染、严重输液反应和狼疮样综合征，但严重不良反应的发生率与安慰剂组比较无统计学意义，具有较好的疗效和耐受性。

3.3 阿达木单抗 阿达木单抗是一种抗TNF-α 的全人源性IgG1 单克隆抗体，可与游离的TNF-α 以及膜结合型TNF-α 特异性高效结合，并阻断TNF-α与细胞表面TNF 受体P55 和P75 的相互作用。阿达木单抗于2003 年1 月首次在美国上市，随后相继在德国、英国和爱尔兰获准上市，2008 年获得美国FDA 批准。推荐剂量为:起始剂量80 mg，皮下注射，第2 周40 mg，以后每两周40 mg。

Menter 等［20］对1212 例中至重度银屑病患者进行了长达52 周的阿达木单抗随机对照Ⅲ期试验，结果显示约1/2 患者PASI 评分较治疗前降低90%以上，约1/4 患者达到皮疹完全消退。其不良反应除局部注射反应外，经常报告的有(按降序排列):鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、恶性、支气管炎、腹泻、咳嗽、血压升高、鼻窦炎、流感、尿路感染、背痛和皮疹。严重的不良反应有严重感染、活动性结核、充血性心力衰竭、心肌梗死、脱髓鞘性疾病、全血细胞减少。在接受治疗的患者中出现了更多的肿瘤病例，包括淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌。目前，阿达木单抗的银屑病随机、双盲、多中心Ⅲ期试验仍在国内外进行中，以检验其疗效及安全性。

3.4 不良反应和禁忌证 上述3 种TNF-α I 在临床运用中的不良反应主要包括靶位相关和制剂相关良两种。靶位相关的不良反应主要是感染、肿瘤、心力衰竭、脱髓鞘性病和系统性红斑狼疮(SLE)。其中心力衰竭、脱髓鞘性病和SLE 大部分可以鉴别和治疗，而严重感染和肿瘤在报道中通常与其他免疫抑制剂联用有关，目前只能在用药前进行筛查、密切监视和随访可以防止和减少感染及肿瘤的发生。许多充血性心力衰竭患者体内TNF-α 水平增高，且与疾病活动性有关，但在临床上应用TNF-α I 治疗充血性心力衰竭无任何益处，反而增加危险性，高剂量英夫利昔单抗(10 mg/kg)就可能增加心力衰竭恶化的危险［21］。脱髓鞘性病和TNF-α I 的关系还不清楚。有患者在应用TNF-α I 治疗时出现SLE 症状，而停药后症状可以消退［22］。制剂相关的不良反应最常见的为局部注射反应，但也最容易得到控制。

伴有活动性肿瘤、活动性肺结核、严重感染和败血症的患者禁用TNF-α I。伴有轻度充血性心力衰竭、慢性感染和携带HIV 的患者尽量避免使用TNFα I。和其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环孢素A 等同时应用时要特别注意对肝肾的损害。应当注意的是，曾观察到结核的播散、心力衰竭的加重和应用英夫利昔单抗有关，神经髓鞘损伤、SLE 可能和应用依那西普有关，淋巴系统的某些恶性肿瘤可能和阿达木单抗有关。有研究指出这些因素可能是由于生物制剂的免疫原性导致特定的抗药物抗体(ADAs)的发展，ADAs 可以导致药物的反应不佳，影响药物的安全性。把ADAs 作为一项常规的检测，对于药物管理和生物制剂的选择将会有益［23］。

3.5 联合用药 生物制剂与传统药物联合治疗银屑病的资料尚少。Cather 等用依那西普联合甲氨蝶呤(MTX)、羟基脲、中波紫外线(UVB)、环孢素(CyA)、卡泊三醇治疗银屑病，全部患者均有进步［24］，但样本量太小，无法进行统计学比较。近年国内有依那西普联合阿维A 获得了比依那西普单独治疗银屑病更明显的疗效优势［25］。一般为降低发生严重不良反应的风险，临床上多单独使用生物制剂，故联合用药方面还有待长期研究。

3.6 效益比较 几种TNF-α I 治疗银屑病疗效肯定，但有部分患者在经治疗后仍会出现某些活动性疾病或者复发［23］，针对同一类生物制剂，其间的比较效益应该成为我们要重视的问题［26］。除了不良反应、禁忌证、经济成本等因素外，目前没有更多的指标来指导患者选择相对正确的TNF-α I，而只能依靠经验性的选择。有研究发现英夫利昔单抗和阿达木单抗比依那西普起效更快，有效率高，应用前景更乐观［27］。阿达木单抗和英夫利昔单抗相比，前者免疫源性低，刺激机体产生中和性抗体的能力相对较弱。

4 结语和展望

对于中至重度银屑病患者，或在传统治疗方法无效及不能耐受、对其他治疗药物有禁忌证的银屑病患者，生物制剂为其治疗开启了一扇大门。TNFα I 作为中坚力量，多年来的临床数据支持其治疗银屑病的疗效和安全性，但在单独使用或联合用药的长期疗效、降低TNF-α I 的免疫原性、不同TNF-α I 之间的比较效益以及针对新作用靶点TNF-α I 的产生等方面，我们期待有更多的探索和研究。

［1］赵辨.中国临床皮肤病学［M］.第4 版.南京:江苏科学技术出版社，2010:1008.

［2］Griffiths CE.The immunological basis of psoriasis［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol，2003，17(2):1-5.

［3］于露，刘跃建.肿瘤坏死因子-α 及转化生长因子-β1 在肺纤维化行程中的作用研究进展［J］. 实用医院临床杂志，2012，9(3):163-164.

［4］Arican O，Aral M，Sasmaz S，et al.Serum levels of TNF-alpha，IFNgamma，IL-6，IL-8，IL-12，IL-17，and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity［J］. Mediators Inflamm，2005(5):273.

［5］Oppenheim J，Feldmann M.Cytokine reference［M］.San Diego:Academic Press，2000:125.

［6］Ouyang W，Kolls JK，Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation［J］. Immunity，2008，28(4):454-467.

［7］Wittmann DH，Schein M，Condon R.Management of secondary peritioitis［J］.Ann Surg，1996，244(1):10-18.

［8］Rampart M，Fiers W，De smet W，et al. Different pro-inflammatory profiles of interleukin-1 and tumor necrosis factor in an in vivo model of inflammation［J］.Agents Aetions，1989，26(1-2):186-188.

［9］Pohlman TH，Stanness KA，Beatty PG，et al.An endothelial cell surface factor(s)induced in vitro by Iipopolysaccharide，interleukin-1，and tumor necrosis factor-alpha increases neutrophil adherence by a CDW 18-dependent mechanism［J］. J Immunol，1986，136(12):4548-4553.

［10］Yao Z，Li P，Zhang Q，et al. Tumor necrosis factor-alpha increases circulating osteoclast precursor numbers by promoting their proliferation and differentiation in the bone marrow through up-regulation of c-Fms expression［J］.J Bio Chem，2006，281(17):11846-11855.

［11］Zaba LC，Cardinale I，Gilleaudeau P，et al. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses［J］.J Exp Med，2007，204(13):3183-3194.

［12］Elewski B，Leonardi C，Gottlieb AB，et al. Comparison of clinical and pharmacokinetic profiles of etanercept 25 mg twice weekly and 50 mg once weekly in patients with psoriasis［J］. Br J Dermatol，2007，156(1):138.

［13］Papp KA，Tyring S，Lahfa M，et al. A global phase Ⅲrandomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety，efficacy，and effect of dose reduction［J］.Br J Dermatol，2005，152(6):1304.

［14］Tyring S，Gottlieb A，Papp K，et al.Etanercept and clinical outcomes，fatigue，and depression in psoriasis:double-blind placebo-controlled randomised phase Ⅲtrial［J］.Lancet，2006，367(9504):29-35.

［15］Van de Kerkhof PC，Segaert S，Lahfa M，et al.Once weekly administration of etanercept 50 mg is efficacious and well tolerated in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis:a randomized controlled trial with open-label extension［J］.Br J Dermatol，2008，159(5):1177.

［16］Mease PJ.Etane rcept a TNF antagonist fortreatment for psoriatic arthritis and psoriasis［J］.SkinTherapy Lett，2003，8(1):1-4.

［17］Brown SL，Greene MH，Gershon SK，et al.Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development:twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration［J］. Arthritis Rheum，2002，46(12):3151-3158.

［18］Menter A，Feldman SR，Weinstein GD，et al.A randomized comparison of continuous vs.intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol，2007，56(1):31.

［19］Antoniou C，Stefanaki I，Stratigos A，et al. Infliximab for the treatment of psoriasis in Greece:4 years of clinical experience at a single centre［J］.Br J Dermatol，2010，162(5):1117-1123.

［20］Menter A，Tyring SK，Gordon K，et al.Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis:A randomized，controlled phase Ⅲtrial［J］.J Am Acad Dermatol，2008，58(1):106-115.

［21］Mann DL，McMurray JJ，Packer M，et al.Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure:results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation(RENEWAL)［J］. Circulation，2004，109(13):1594-1602.

［22］Galván-Banqueri M，Marín Gil R，Santos Ramos B，et al. Biological treatments for moderate-to-severe psoriasis:indirect comparison［J］.J Clin Pharm Ther，2013，38(2):121-130.

［23］Cozzani E，Burlando M，Parodi A.Detection of antibodies to anti-TNF agents in psoriatic patients:a preliminary study［J］.G Ital Dermatol Venereol，2013，148(2):171-174.

［24］Cather JC，Menter A. Combining traditional agents and biologics for the treatment of psoriasis［J］.Semin Cutan Med Surg，2005，24(1):37-45.

［25］周玲会.依那西普联合阿维A 治疗中重度银屑病疗效观察［J］.内蒙古中医药，2013，(4):43-44.

［26］Swale VJ，Perrett CM，Denton CP，et al.Etanercept-induced systemic lupus erythematosus［J］.Clin Exp Dermatol，2003，28(6):604-607.

［27］Mossner R，Reich K.Management of severe psoriasis with TNF antagonists:Adalimumab，etanercept and infliximab［J］. Curr Probl Dermatol，2009，38:107-136.