中国不同民族HLA 多态性与乙肝相关性研究进展①

林牧，申元英，②，蒋锡超

（1.大理学院基础医学院，云南 大理 671000 E-mail：546699462＠qq.com；2.大理学院公共卫生学院，云南 大理 671000）

乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。我国乙肝报告病例多年来居所有法定传染病的首位，约占总传染病总数的1／3。据2006年全国人群血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群HBsAg携带率为7.18%，估算全国HBsAg携带者约为9 300万人［1］。研究显示，HBV 感染的结局主要依赖于宿主免疫应答［2］，而个体的免疫应答能力取决于主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）［3］。

人类MHC分子即人类白细胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）是目前所知的最具有高度多态性的遗传系统，作为个体组织细胞的遗传标志，特别是免疫细胞上的HLA 具有向抗原特异性T 细胞受体传递抗原多肽的生物学特性，在抗原识别、免疫应答和免疫调控，破坏外来抗原靶细胞方面起着重要作用。近年研究发现，某些疾病的发生与一些特殊型别的HLA 检出率相关。与HLA 有关的疾病，大多是发病机制不明并伴有免疫功能异常和有遗传倾向的疾病。因此，分析HLA与疾病的相关性不仅有助于某些疾病的诊断，而且对了解HLA 在某些疾病的发病机制中的作用有重要意义。HLA-Ⅱ类分子的一些等位基因已经被证实在HBV 持续感染中起重要作用，HLA-Ⅱ类等位基因多态性与HBV 感染与转归的研究也取得了一定进展［4-5］。本文综述近年来中国不同民族HLA等位基因多态性与乙型病毒性肝炎相关性研究进展。

1 HLA 的结构、组织分布和功能特点

HLA 是具有高度多态性的同种异体抗原，其化学本质为一类糖蛋白，由一条α重链（被糖基化的）和一条β轻链非共价结合而成。其肽链的氨基端向外（约占整个分子的3／4），羧基端穿入细胞质，中间疏水部分在胞膜中。HLA 按其分布和功能分为Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原。

HLA-Ⅰ类分子由重链（α链）和β2-m 组成，分布于所有有核细胞表面，具有识别和提成内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL 的识别起限制作用。HLA-Ⅱ类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴组织中的某些细胞表面，如专职抗原提成细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、活化的T 细胞等，具有识别和提成外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。HLA-Ⅰ类和HLA-Ⅱ类分子分别是CD8和CD4分子的配体，有稳定和促进免疫细胞间相互结合，增强免疫应答和启动或效应功能。只有当相互作用的细胞间MHC分子表达一致时，才能发挥有效的免疫应答，即MHC限制性，从而参与免疫调节和免疫细胞间相互作用［6-7］。

2 中国不同民族HLA 基因多态性与乙型病毒性肝炎相关性

依据HLA 频率分布的趋势，我国大陆HLA 多态性分布以长江为界，大致分为华北和华南两大群体［8］。

2.1 华北群体

2.1.1 与HBV 感染不同结局的关联 卢亮平［9］对中国北方汉族人群中207例慢性乙型肝炎患者、212例无症状HBV 长期携带者（HBV 携带者）和148例HBV 自限性感染者作为研究对象的研究中发现：携带HLA-DQA1＊0302等位基因者感染HBV 后可能增加慢性乙型肝炎发生的风险，而携带HLADQA1＊0301和HLA-DQA1＊1102可能降低慢性乙型肝炎发生的风险。其他研究中发现该人群中HLA-DR＊9可能有助于HBV 对宿主的感染，HLA-DR＊8，DR＊12可能有助于HBV 对宿主的持续感染，对HBV 感染的慢性化有促进作用；而HLA-DR13，DR＊15可能有助于宿主对HBV 的清除，对HBV 感染的慢性化有抑制作用［10］。山东汉族人群中发现HLA-B55、71、72基因表型与山东地区乙肝慢性化相关。而HLA-B54基因型与抗HBV 的感染相关，免疫遗传因素参与慢性乙肝的发病机制［11］。安纪红等［12］研究表明蒙古族人群HBV 感染的易感基因可能为HLA-DRB1＊03 和HLADRB1＊07，抗性基因可能为DRB1＊04，进一步说明特异性的遗传因素可增加或降低人群对HBV 感染的发生、发展及预后。也有研究表明携带HLA-DRB1＊03、HLA-DRB1＊07与慢性乙型肝炎持续发展相关［13］。HLA-DRB1＊1201／1202等位基因可能为河南地区汉族人群乙肝后肝硬化形成的易感基因［14］。而HLA-DRB1＊12也可能是藏族人群乙型肝炎易感基因，是该人群乙型肝炎进展为肝硬化的关键位点［15］。李真等［16］通过比较HLA-DQA1的6个等位基因在新疆维族、汉族乙肝患者病例组及维族、汉族健康体检对照组四组研究对象分布频率的差异，分析HLA-DQA1基因多态性是否与HBV感染结局相关联。对研究结果进行汇总并比较分析显示：HLA-DQA1＊0501是维族HBV 感染保护基因，也是维族健康对照者的优势基因。有研究表明HLA-DRB1＊03、HLADRB1＊07与陕西地区汉族人HBV 感染后的慢性化相关联，HLA-DRB1＊15为陕西地区汉族人乙肝感染的抗性基因［17］。2.1.2 与乙肝疫苗免疫应答的关联 乙型肝炎疫苗（Hepatitis B vaccine）的免疫效果现已肯定，接种后显著降低人群乙型肝炎病毒的感染率，从而降低慢性肝炎和原发性肝癌的发生率。应答水平的差异受多种因素影响，其无应答发生机制迄今尚不明确，目前认为与HLA 的等位基因多态性有关［18］。吉林地区汉族乙肝疫苗接种后经检测发现HLA-DRB1＊14等位基因可能与无或低应答相关，而HLA-DRB1＊12、15等位基因可能与中或强应答相关［19］。

2.2 华南群体

2.2.1 与HBV 感染不同结局的关联 陈智平等［20］采用序列特异性引物-聚合酶链式反应（SSP-PCR）法检测壮族轻、中、重度各30例慢乙肝患者HLA-DQA1等位点并进行基因分析研究得到携带DQA1＊0103等位基因个体感染HBV 以后更易发展为轻、中度肝炎，DQA1＊0301可能为重度慢乙肝抗性基因的结论。而韦康来等［21］研究也发现DQA1＊0103可能是广西壮族慢性乙型病毒性肝炎患者易感基因，DQA1＊0102可能是保护基因。万裴琦等［22］对广西汉族老年慢性乙型肝炎患者HLA-DRB1基因多态性进行分析发现，慢性乙型肝炎组的HLA-DRB1＊03等位基因频率明显较健康对照组高，而HLA-DRB1＊15等位基因频率明显低于健康对照组（P ＜0.05），HBV 高复制状态下的DRB1＊07基因位点明显较低复制状态组多见（P ＜0.05），得出了汉族老年人慢性乙型肝炎患者与HLA-DRB1基因多态性之间存在比较强的相关性的结论。

2.2.2 与乙肝疫苗免疫应答的关联 据研究显示，广西汉族人群HLA-DRB1＊15 表达与乙肝疫苗中、强应答相关［23］。民族差异不是广西人群乙肝疫苗应答效果的影响因素，广西壮、汉族人群中携带HLA-DRB1＊07基因都可能是导致机体对乙肝疫苗无／弱应答的因素［24］。另有研究显示，浙江宁波地区汉族人群接种乙肝疫苗免疫失败与HLA-DR 抗原有关，HLA-DRB1＊O7可能为免疫失败的易感基因［25］。对1 400名广东籍汉旗学生进行重组乙肝疫苗标准接种，末次接种后第8周检测血清抗HBs抗体水平，对无、弱应答者和强应答者通过PCR-SSP法检测HLA-DR＊2、7、9，其结果显示广东汉族人群乙肝疫苗无、弱应答与HLA-DR＊7相关，与HLA-DR＊02的低携带有关［26］。也得出HLA-DRB1＊07与广州某大学汉族人群乙肝疫苗无、弱应答相关，HLA-DRB1＊02 与乙肝疫苗中、强应答相关的结论［27］。涂正坤等［28］研究显示，湖北汉族人群对乙肝疫苗免疫无应答与HLA-DRB1＊10相关。

3 小结

通过综述近年来中国不同民族HLA 等位基因多态性与乙型病毒性肝炎相关性研究进展，我们发现国内关于不同民族间HLA 多态性与HBV 相关性研究结果在不同地区、不同民族及人群中差异较大。同时研究存在一定的问题：①研究的人群具有局限性，都局限于华南华北的几个群体几个民族，没有对全国范围内的不同民族进行研究分析。②HLA 基因本身具有地域和人种差异。③已研究的HLA 基因具有局限性，大多局限于HLA-DRB1基因和HLA-DQA 基因，而HLA 是一个丰富的基因，还可能有其他基因座位与HBV 感染密切相关。④研究方法不同、样本量不同、误差存在等问题。

针对以上问题，为了更好的阐述HBV 感染与HLA 基因型在不同人群中关系，我们应该加强全世界范围内的协作，扩大HLA 上不同基因座位研究，增强对不同人群HBV 感染与HLA 相关性研究的探索，增加样本量，提高基因分型分辨率，为探明HBV 相关的疾病易感（或拮抗）基因及其在发病机制中的作用，为乙肝的防治寻找新的突破口，从而使人类从基因水平预防乙肝病毒感染和治疗乙肝所致疾病成为可能。

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