阿司匹林预防静脉血栓形成的研究进展

胡恩慈综述，熊长明审校

阿司匹林预防静脉血栓形成的研究进展

胡恩慈综述，熊长明审校

阿司匹林对于动脉血栓的防治作用证据充分，但对于阿司匹林能否预防静脉血栓至今仍存有争议。近几年，一些临床的研究证据显示阿司匹林对于静脉血栓栓塞的预防有一定的作用。特别是在大型骨科手术后使用阿司匹林预防静脉血栓栓塞的证据较多，而阿司匹林预防不明原因静脉血栓栓塞的临床证据相对较少。本文就阿司匹林预防静脉血栓栓塞形成的研究进展进行综述。

阿司匹林；静脉血栓栓塞

阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）是一种抗血小板药物，它通过抑制血小板环氧化酶1，减少血栓烷A2合成，抑制血小板聚集，发挥抗血栓的作用。传统上，阿司匹林广泛应用于动脉血栓的防治，在冠心病及脑卒中的治疗中发挥重要作用[1-3]。尽管临床上已经形成共识，阿司匹林不能作为急性静脉血栓治疗药物，但与华法林相比，阿司匹林使用方便，出血风险小，无需反复监测凝血指标，因此人们希望阿司匹林在预防静脉血栓栓塞（VTE）方面发挥作用，近年来为此进行了大量临床试验，本文将近年来的相关研究进行综述，旨在明确阿司匹林在预防VTE中的作用。

1 血小板活化参与静脉血栓形成

既往研究认为，静脉血栓的形成过程及组成成分不同于动脉血栓，动脉血栓的主要成分是血小板，而静脉血栓主要是由纤维素和红细胞组成。但这种观点忽视了血小板在静脉血栓形成中的作用。以往的研究报道静脉血栓形成过程中存在血小板的激活和聚集[4]，患者血清中可检测到血小板激活标记物[5，6]，动物实验也表明抑制P选择素能使静脉血栓溶解[7，8]。最近，组织学研究发现静脉血栓中红细胞、白细胞、血小板接触紧密，活化的血小板与中性粒细胞共同释放细胞核内物质[9]，其中细胞外染色质可促进静脉血栓形成[10]，进一步研究证实此机制也在鼠科动物模型的静脉血栓形成中发挥作用[11]。以上基础研究结果提示血小板活化在静脉血栓形成中起到重要的作用，提示阿司匹林抗血小板的作用有可能预防静脉血栓的形成。

2 阿司匹林用于手术后静脉血栓栓塞的预防

骨折和骨科手术是VTE的主要危险因素，不采取任何预防措施，髋关节手术后深静脉血栓形成的（DVT）发生率高于50%[12]。有关阿司匹林预防VTE的早期临床研究规模较小，得出的结论大多认为阿司匹林预防VTE无效。1994年APTC荟萃分析显示任一抗血小板药物（阿司匹林， 阿司匹林加双嘧达莫， 羟氯喹，噻氯吡啶）与安慰剂相比[13]，使DVT的发生率减少26%（24.8%对比33.6%，P＜0.0001）， 肺栓塞（PE）的发生率减少63%（1.0% 对比2.7%，P＜0.0001）。抗血小板药物较安慰剂增加了输血率（0.7% 对比0.4%，P=0.04）、血肿、再次手术和感染率（7.8%对比5.6%，P=0.003）。APTC荟萃分析几乎纳入了1990年以前所有相关的临床随机研究，入选了不同外科术后患者（普通外科手术及骨外科手术）及高危内科患者（包括卒中、复发静脉血栓、充血性心力衰竭及心肌梗死），不过这些临床研究多数在研究设计方面不够严格，例如，有1/3的开放标签试验；阿司匹林组VTE风险在未采用盲法的研究中更低。因此，也有人对此荟萃分析的结论持不同意见。

另一些Meta分析比较了阿司匹林和其他抗血栓的药物预防血栓的作用，较早的两个荟萃分析显示大型骨科手术后ASA预防VTE的效果次于低分子量肝素（LMWH）和华法林[14，15]，2009年，Brown汇总分析了被第八版美国胸科医师学会 （ACCP）指南引用的14个随机对照研究[16]，结果显示服用阿司匹林后VTE发生率与华法林、低LMWH及合成的戊多糖相比差异没有统计学意义（P＞0.05）。阿司匹林组与华法林、LMWH及合成的戊多糖组相比较手术部位出血率较低。该汇总分析结论支持阿司匹林用于大型骨科手术后VTE的预防。但该荟萃分析纳入的各个临床研究中的药物治疗剂量及方案并不一致，这可能导致结论不可靠。

至今，2000年的PEP试验[17]是研究大型骨科手术后阿司匹林对VTE预防作用的最重要临床试验，该试验目的是在髋部骨折手术或选择性关节成形的17 444患者中，比较阿司匹林（160 mg/天，持续35 天） 对比安慰剂预防VTE的疗效。该研究采用多中心随机对照、双盲设计、一个独立的盲法委员会裁定终点事件以及随访率近100%，该试验结果为阿司匹林较安慰剂减少肺栓塞43%（阿司匹林：0.7%，安慰剂：1.2%；95%CI 18～60；P=0.02），减少症状性VTE 29%（阿司匹林：1.0%，安慰剂：1.5%；95%CI 3～48；P=0.03），阿司匹林组与安慰剂组的心血管危险事件及全因死亡率差异没有统计学意义。严重的非致命性出血在阿司匹林组稍多（RR， 1.12； 95% CI 0.94～1.34））。因出血死亡的病例很少（阿司匹林组13个，安慰剂组15个）。值得注意的是，PEP试验中的部分患者也应用了肝素，这可以混淆阿司匹林的作用。但结果显示用了肝素的3 424个患者中，阿司匹林组与安慰剂组的症状性肺栓塞或DVT发生率比较差异没有统计学意义。该研究未涉及阿司匹林与其他抗血栓药物比较，如肝素、华法林等。PEP试验结果表明阿司匹林可以预防大型骨科手术后VTE。

阿司匹林与其他抗血栓药物相比预防骨科手术后VTE的研究也较多。以下两个前瞻性研究分别比较阿司匹林与华法林和LMWH预防骨科手术后VTE的效果。Lotke等[18]将312个全髋关节或全膝关节成形术的患者随机分为阿司匹林组或华法林组，通过静脉造影术诊断DVT和核素肺灌注扫描诊断肺栓塞，结果显示阿司匹林组DVT 55/166 （33.1%），肺栓塞16/166 （9.6%）；华法林组DVT 36/146 （24.7%），肺栓塞12/146 （8.2%），虽然数字趋势上支持华法林，但两组相比没有统计学意义（P＞0.05）。另外一个纳入275例全膝关节置换术患者的小型研究中[19]，患者都使用间歇性小腿加压装置，并随机分为阿司匹林（325 mg，一天两次））组，手术当天开始使用，持续4周，依诺肝素组术后48 h开始使用，开始剂量30 mg，一天两次，出院后改为40 mg，一天一次， 持续3周。术后3～5天及4～6周行血管超声检查。阿司匹林组与依诺肝素组DVT的发生率分别是17.8%和14.1%，两组相比没有统计学意义（P=0.27）。两组术中血液丢失量相似，但阿司匹林组术后需引流的患者较依诺肝素组多。该研究结论表明在骨科术后VTE的预防中，联合使用间歇性充气加压装置后，依诺肝素与阿司匹林相比未显示更好的效果。

回顾性队列研究，比较全膝关节置换术后阿司匹林与指南推荐药物（华法林、LMWH、合成戊多糖）预防VTE的作用[20，21]。设定发生DVT或肺栓塞为结局事件，结果显示阿司匹林对比华法林的校正OR（odds ratio）值为1.17（OR＞1支持阿司匹林， 95%CI 0.73～1.87）， 阿司匹林对比静脉抗凝药的校正OR值为0.98（OR＞1支持阿司匹林，95%CI 0.59～1.62）。此研究说明阿司匹林预防膝关节置换术后VTE效果并不次于华法林和静脉抗凝药。只不过这是一个回顾性研究，总体可信度还需要检验。

华法林及肝素类药物对于VTE防治作用确切，但出血风险较大，有学者设想在发生VTE低危及出血风险高的患者中用阿司匹林预防骨科手术后VTE。如Vulcano等[22]回顾性研究阿司匹林对选择性髋或膝关节置换术后VTE的预防效果，术前根据VTE发生的风险对患者进行危险分层，分为低危（没有VTE危险因素）、高危（包括肥胖、活动量低、双侧髋关节置换、高凝状态、恶性肿瘤、非致命VTE史）和极高危（致命性VTE史，多个严重VTE史）。低危组用阿司匹林，高危组用华法林，极高危组用华法林和LMWH。阿司匹林组的VTE、PE、近端DVT以及远端DVT率分别为1.2%， 0.36%，0.45% 及 0.36%，华法林组分别为1.40%， 0.90%， 0.47 %及0.47 %。阿司匹林组轻微和严重出血率分别为0和0.3%，华法林组轻微和严重出血率分别为0.9%和0.7%，该研究的不足之一是未设置对照组。但是它提出了根据VTE发生风险进行危险分层的治疗模式来预防VTE，为合理应用阿司匹林预防VTE提供了一个新的思路，即在低危患者中单独应用阿司匹林预防VTE的可能性。

2013年的非劣效性、多中心、双盲前瞻EPCAT 试验比较阿司匹林与达肝素钠在预防单侧髋关节置换术后VTE的作用。778名患者术后先进行10天的达肝素钠处理，然后随机分配到达肝素钠组和阿司匹林组，达肝素钠组1.3%（5/398）发生VTE，而阿司匹林组0.3%（1/380）发生VTE，阿司匹林与达肝素钠相比预防VTE为非劣效P=0.22。在临床主要出血事件方面，达肝素钠组有5名患者（1.3%），阿司匹林组有2名患者（0.5%）。这个研究的结果支持使用阿司匹林预防骨科手术后VTE。但由于患者入选困难，导致这个研究提前终止[23]。

关于非骨科手术使用阿司匹林预防VTE的研究较少。1969年，一项随机双盲临床试验研究阿司匹林预防普通外科手术后VTE形成的作用[24]。研究未发现阿司匹林有预防术后血栓的作用。1988年，Clagett等[25]系统回顾了多种抗血栓药物对762位普通外科手术患者术后静脉血栓的预防作用，结果显示阿司匹林不能减少静脉血栓的发生率。

3 阿司匹林预防复发性血栓

静脉血栓在西方国家的发生率是2‰～3‰，存在暂时静脉血栓危险因素的患者，静脉血栓的复发率只有1%[26]，但发生不明原因静脉血栓的患者第一次血栓事件后仍处于VTE复发高危状态，中断抗凝治疗后有10%的血栓再发率[27]。第九版美国胸科医师协会（ACCP）指南建议[28]发生不明原因DVT后先进行至少3个月的抗凝治疗（Grade1B），然后评估延展抗凝治疗的风险利益比值，对于出血风险低而VTE复发高风险的患者建议长期抗凝治疗，但对于高出血风险的患者，建议抗凝治疗3个月（Grade1B），不过对于这些终止抗凝治疗后的患者，指南并未建议后期该采取怎样的方法预防VTE复发。由于阿司匹林使用方便及出血风险小的优点，人们推测阿司匹林能否起到预防VTE复发，又降低出血风险呢？以往关于阿司匹林预防不明原因VTE复发的研究较少，近年来进行了两项重要的临床试验并发表了相关研究结果。

Becattini等[29]进行了随机对照研究的WARFASA，比较阿司匹林（100 mg/天）和安慰剂在发生首次不明原因静脉血栓后对VTE预防作用，这些患者在入选前都经过足够疗程的抗凝药物治疗（6～8个月），阿司匹林中位持续治疗时间23个月。阿司匹林组与安慰剂组VTE年发生率分别是6.6%，11.2%（HR：0.58，95% CI：0.36～0.93），两组内各有一名患者发生严重出血。该研究表明对于那些首次发生不明原因VTE的患者，低剂量阿司匹林可以减少VTE的复发，且没有明显的出血风险。这个研究优点是样本量较大，把握度充分，不足之处是入选病例较慢，可能存在患者选择方面的偏倚，并且排除了使用华法林后出血的患者（这些患者使用阿司匹林后可能也有较高的出血风险），同时也排除了有明显血栓形成倾向的患者，使得该研究结果的价值具有一定局限性。

澳大利亚进行的一项ASPIRE研究[30]，随机选取822名患者，这些患者在首次不明原因静脉血栓发生后都完成了初始抗凝治疗（6周到24个月），411名患者接受阿司匹林100 mg/天，另一半接受安慰剂，持续4年。中位随访时间37.2个月，安慰剂组VTE复发 73例，阿司匹林组57例（每年6.5%对比4.8%，HR：0.74；95%CI：0.52～1.05；P=0.09）， 此结果提示在VTE预防方面，阿司匹林与安慰剂相比没有优势，但阿司匹林组总的心血管事件减少34%（安慰剂组每年8.0%，阿司匹林组每年5.2%，HR：0.66；95% ；CI：0.48～0.92；P=0.01），静脉血栓、心肌梗死、卒中、严重出血或者任何原因导致的死亡减少33%（HR：0.67；95%CI：0.49～0.91；P=0.01）。两组间主要出血事件及临床相关非主要出血事件相比没有统计学意义（安慰剂组每年0.6%，阿司匹林组每年1.1%，P=0.22）。在此研究中，阿司匹林与安慰剂相比并没有明显减少静脉血栓的复发率，但是减少了主要心血管事件的发生，改善了临床净收益。

该研究作者用汇总分析ASPIRE和WARFASA研究的结果，数据汇总后有80%的把握度说明与安慰剂相比，阿司匹林使静脉血栓复发率减少约30%（HR：0.68；95%CI：0.51～0.90；P=0.007）；使主要心血管事件发生率减少约30%（HR：0.66；95%CI：0.51～0.86；P=0.002）；而临床相关出血事件发生率并没有统计学意义（HR：1.47； 95%CI ：0.70～3.08；P=0.31）。上述两项研究结果表明阿司匹林可以将VTE复发率、重大心血管事件率减少近1/3，并且没有过多的出血风险，因此在出血风险高，或不愿因服用华法林而反复监测凝血指标，或复发VTE低风险的患者中可以考虑使用阿司匹林预防VTE复发，其效果优于停用所有抗血栓形成药物。

4 总结

阿司匹林作为一个抗血小板药物，以其方便、出血风险相对较低而广泛应用于防治动脉血栓。但其预防静脉血栓的作用一直得不到肯定。近年来，一系列基础研究和临床试验的结论说明阿司匹林在预防VTE中具有重要作用，并得到越来越多专家的认可，使得相关指南在这方面也做了相应的更新，如第八版ACCP抗栓指南中强烈反对阿司匹林用于骨科大手术后VTE的预防（Grade1A），而第九版ACCP抗栓指南推荐可以考虑用阿司匹林预防骨科大手术后的VTE（Grade1B）[28]。但对于非骨科手术的其他手术患者仍不建议用阿司匹林预防静脉血栓，除非普通肝素和低分子量肝素禁忌或不可用[31]。非手术人群（内科住院病人、门诊癌症患者、长期活动受限者、长途旅行者以及无症状血栓形成者）没有关于阿司匹林预防VTE的应用建议。2012年亚洲静脉血栓论坛（AVTF）制定了适用于亚洲人群的VTE指南[32]。其中也建议在行大型骨科手术时，如全髋关节置换。全膝关节置换、基底部的髋骨骨折手术的患者可以选择阿司匹林联合间歇性充气加压装置预防VTE。

尽管目前指南并未推荐阿司匹林用于预防VTE的复发，但上述的研究结果将对临床医生的决策产生重要的影响。对于不明原因VTE（包括DVT和PE）的患者首先必须给予至少3个月的有效抗凝（肝素、华法林等）治疗，以避免早期复发的高风险。如果此后患者希望中止抗凝治疗，不妨转为阿司匹林100 mg/d，这样可使VTE复发、心血管事件风险降低1/3，而且可能有助于避免停用口服抗凝药物之后短期内的血栓复发高风险。此外，阿司匹林还具使用方便、便宜、不需要监测（相比华法林）以及在肾功能不全患者体内无蓄积（相比达比加群和利伐沙班）等额外优势；因此对于已完成初始抗凝治疗的不明原因的静脉血栓栓塞患者，如果由于各种原因不能坚持华法林治疗的，阿司匹林是预防静脉血栓栓塞复发和血管性事件的合理选择。

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2014-03-16)

（编辑：常文静）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心

胡恩慈 博士研究生 主要从事肺动脉高压及肺栓塞的研究 Email：huec13@163.com 通讯作者：熊长明 Email:xiongcm2013@gmail.com

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1000-3614（2014）12-1057-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.025