术后认知功能障碍与麻醉

罗如意，陈 超，李 想，尹毅青

（中日友好医院 麻醉科，北京 100029）

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的发现已经超过100 年了，麻醉是其众多可能因素中的一个危险因素。 在1955 年Bedford 首次提出POCD，并且将其定义为“麻醉对老年人造成的大脑损伤”。但随后的系列研究证实POCD 是一个多因素的病理现象，麻醉只是其中的一个影响因素。

1 术后认知功能障碍的定义

近年来随着老年人口快速增长，每年接受手术治疗的老年人比例达到25%～30%， 术后认知功能损害也越来越常见。 围术期认知功能的损害增加患者的死亡率。 认知功能损害[1]主要包括谵妄和术后认知功能障碍。 POCD 的定义尚无统一定论，它涉及认知领域的很多方面，包括记忆，信息处理和执行功能等。患者主观方面的表现为记忆力下降，工作能力下降，甚至不能工作。目前没有国际统一的标准来诊断认知功能障碍，POCD 只能通过国际术后认知功能障碍研究委员会推荐的一系列敏感的神经电生理测试来评价。 POCD 通常在术后第一天表现不明显，很多患者或家属是由于患者在正常的家庭生活或者工作中出现困难，继而发现POCD。

2 术后认知功能障碍的发生机理

老年患者发生POCD 的机制包括麻醉药物的直接毒性作用，全身炎症反应，年龄相关的神经干细胞功能抑制，持续的内源性神经退行性变的加速等。

2.1 麻醉药物的直接毒性作用

吸入性麻醉药物可能导致或增加老年人发生术后认知功能障碍的风险。 许多动物的研究表明，吸入麻醉药物可能会通过改变β 淀粉样蛋白的堆积， 神经传递的修饰，突触变化和钙稳态失调影响认知功能。其他因素如神经性炎症和促炎性细胞因子可能也发挥了作用。吸入麻醉药通过激活GABA（γ-氨基丁酸）受体引起神经毒性从而导致神经细胞凋亡。 麻醉药作用的另一个关键部位是NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体，这种受体的拮抗作用通过拮抗吸入性麻醉药物如异氟醚，可能会导致神经元变性和细胞凋亡，从而抑制谷氨酸对大脑神经元的营养支持。 麻醉药在许多有亲和力的部位呈现出治疗作用。受体通过竞争或者对抗相互作用，如吸入麻醉药能增加GABA 受体结合部位的活性和NMDA 拮抗吸入麻醉药 （如异氟醚和一氧化氮NO）的神经毒性[2]。 麻醉药受体相互作用调节神经递质的释放，从而预防认知功能下降或者术后导致认知功能下降。

2.2 全身炎症反应

2.2.1 白细胞介素（interleukin，IL）

很多学者认为术后认知功能障碍的发生与神经炎症反应有关。关于神经性炎症的发生及其持续存在的机制和治疗的方法尚未研究清楚。有研究认为[3]，脑池内的白细胞介素1 受体拮抗剂能防止术后认知功能减退和老年大鼠的神经炎症反应。该试验研究了一种促炎症细胞因子即白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）对术后认知功能的影响。试验证明：大鼠在开腹手术后4d 对依赖海马的巩固记忆功能显著受损，而不依赖海马的听觉功能不受影响。 在术后1d 和4d， 对依赖海马的记忆功能的受损程度与IL-1β 的升高程度是呈正相关的。 以往的观点认为外周免疫发生变化时，老年大鼠易发生认知功能下降。该研究指出，如在手术期间，在脑池内单次注射白细胞介素1 受体拮抗剂（IL-1RA，112μg）能避免术后的行为改变和神经炎症反应。 在外周注射相同剂量的IL-1RA 没有保护作用。 这项试验的数据认为，IL-1β 在POCD 的作用机制中是通过中枢发挥作用，而不是外周。 另外IL-1RA 在大脑中能存在4d，而在血液中存在＜24h，故脑池内注射IL-1RA 更有治疗意义。血清促炎症标志物IL-6 和S-100β 蛋白在老年患者全髋关节置换后增加， 因此，IL-6 和S-100β 蛋白增加可能作为预测参数POCD 的发生[4]。

2.2.2 Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）

Wang 等[5]研究认为，小胶质细胞中Toll 样受体4 信号活化可能是POCD 发生的一个潜在机制。术后老年大鼠学习和记忆功能下降，小胶质细胞被激活，海马中被标记的TLR4 上调，另外髓样分化因子88（MyD88）及TIR 域含适配器诱导干扰素-β（TRIF）和促炎细胞因子[包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）]亦增加。 随着手术后时间的延长，TLR4 的表达和促炎症因子逐渐恢复正常， 大鼠的认知功能也趋于正常。

2.2.3 tau 蛋白过度磷酸化

在阿尔兹海默症模型中，tau 蛋白过度磷酸化可导致慢性的认知功能异常。 tau 蛋白过度磷酸化是异氟醚诱导的神经炎症反应下游的一个靶点，是连接异氟醚诱导的相对短暂的神经炎症反应到长期认知功能损害的桥梁。

3 术后认知功能障碍的影响因素

3.1 年龄和既往脑血管病史

大手术后POCD 的危险因素包括年龄和既往脑血管病史[6]。 随着年纪的增大认知功能的代偿越来越弱。 POCD可以发生于任何年龄阶段，如果患者年龄＞60 岁，POCD 可能持续时间更长，对日常生活影响更大。 有研究[6]对1064例＞18 岁行非心脏手术的患者进行随访，结果显示：在住院期间，年轻组（18～39 岁）POCD 的发生率为36.6%；中年组（40～59 岁）为30.4%；老年组（＞60 岁）为41.4%。 术后3个月后再次对患者进行认知功能评估，POCD 的发生率在年轻组为5.7%、 中年组为5.6%、 老年组为12.7%。 故POCD 在成年非心脏手术后患者中很常见，但对老年患者的影响更持久。

影像学的结果显示老年患者在术前常存在脑血管疾病。 ITO 等[7]证实患者在术前进行MRI 检查如果存在无症状的脑缺血，在冠脉搭桥术后发生POCD 的机会比不存在脑缺血的患者可能性大（15.2%∶4.9%）。

3.2 手术方式和麻醉方式对POCD 的影响

POCD 是一个术后常见的并发症，不仅与心脏手术相关，也与非心脏手术相关。 在心脏手术中，POCD 的发生率3 个月后的发生率为7%～69%； 在非心脏手术中POCD 在术后7～9d 的发生率介于7%～71%；在42～48d 后POCD 的发生率则为6%～56%。

心脏手术后POCD 的发生率通常高于非心脏手术。 然而，Evered 等[8]做了一项研究，认为术后认知功能障碍与手术方式和麻醉方式无关。 此研究把644 例患者分成3 组，分别为镇静药物下行冠脉造影术 （coronary angiography ，CA）、 全麻下行全髋关节置换术 （total hip joint replacement，THJR）、全麻下行冠脉搭桥手术（coronary artery bypass graft，CABG）。对照组为34 例老年人。术后7d 和3 个月后分别使用神经心理测验对患者的认知功能进行测试。结果为术后7d 行冠脉搭桥手术的患者POCD 的发生率为43%， 高于全髋关节置换术的患者17%。 但是3 个月后3组 患 者POCD （CA 组 为17%，CABG 为16%，THJR 为16%）的发生率无统计学差异。

3.3 麻醉药物对POCD 的影响

关于麻醉药物对POCD 发生率的影响，不同的研究结果不太一致。 例如：使用静脉麻醉药与吸入麻醉药相比或者局部麻醉和全身麻醉相比，POCD 发生率无明显差异。另外局麻和全麻后POCD 发生率相比，虽然局麻后术后短期POCD 发生率降低，但在3 个月后无差别。同样，接受全麻的患者在术后3d 内认知功能损害的发生率比局麻高。然而，目前尚无证据证明在非心脏手术术后，术后中期或长期的认知功能损害，静脉麻醉药和吸入麻醉药哪一种更有优势。一项随机对照试验比较了氙气麻醉与异丙酚麻醉后认知功能发生率，结果表明，术后1d、7d 和30d 术后认知功能的发生率没有差异[9]。

右美托咪定为一种α2 受体拮抗剂， 通过蓝斑核受体产生抗焦虑和镇静作用，通过位于脊髓的受体产生镇痛作用， 能减少应激反应并且没有明显的呼吸抑制作用。Guldbrand 等[10，11]采用前瞻性、双盲随机对照试验在5 个国家375 个需要机械通气的ICU 患者，2 组分别采用右美托咪定和咪唑安定镇静，结果显示右美托咪定和咪唑安定相比， 用于长期浅镇静右美托咪定能减少谵妄的发生率（54%比76.6%）[12]。

利多卡因是一种局麻药，有抗炎的作用。 静脉注射利多卡因能减少异氟醚导致的学习和记忆功能损害。异氟醚能激活蛋白酶3（诱导凋亡的一种关键酶），蛋白酶3 能促进β 淀粉样肽（Aβ ）的表达，Aβ 又能进一步活化蛋白酶3。这种恶性循环可导致脑细胞死亡。吸入异氟醚6h 后，蛋白酶3 的表达增加，而利多卡因能减少蛋白酶3 增长的趋势[13]。 故利多卡因对认知功能具有一定的保护作用。

3.4 镇静深度对认知功能的影响

老年人行区域阻滞时常辅以镇静药物，脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）经常用来监测麻醉镇静的深度，辅助麻醉过程中滴定试的给予麻醉药物。 有研究[14]检测了BIS 监测对非心脏手术患者术后认知功能障碍的影响，具体做法是：全身麻醉状态下将患者随机分为常规监测组和BIS 监测组，BIS 监测组行BIS 监测并将BIS 值维持在40～60，麻醉医师可根据BIS 结果调整麻醉用药；常规监测组主要根据患者的血流动力学参数调整麻醉给药方案，常规监测组同样进行了BIS 监测，此组的BIS 结果未透露给麻醉医师。 术后1 周和3 个月后对患者进行随访，评价认知功能，结果显示1 周后2 组患者的POCD 发生率未见明显差异，3 个月后BIS 检测组POCD 的发生率低于常规监测组。 其中对2 组术中BIS 结果进行分析， 常规监护组BIS的中位数为36，BIS 监测组为53。 故BIS 监测下调整麻醉深度能降低POCD 的发生率。

Sieber 等[15]选用114 例＞65 岁、在脊髓麻醉下行髋关节置换术的老年人做了一项随机双盲对照试验，其中1 组为浅镇静（BIS=80），另一组为深镇静（BIS=50），结果显示，深镇静组的术后谵妄发生率高于浅镇静组 （40%∶19%，P＜0.05）。

3.5 术中血液制品的输注对POCD 的影响

炎症反应的增强是POCD 的发病机制之一，围术期输血可以增强炎症反应。 有研究表明[16]，在行全髋关节置换术老年患者中，围手术期输血＞3 个单位的红细胞是POCD发生的一个独立的危险因素，术中输血是老年人行非心脏手术术后d1 出现谵妄的独立危险因素。 输血能增加炎症反应的易感性、免疫致敏、输血相关性肺损伤，加重应力损伤，术后全身炎症反应综合征。

4 POCD 的防治

由于目前对于POCD 的发生机理尚未有清晰明确的认识，因此预防POCD 的方法很少，Hartholt 等[17]提出了降低老年人POCD 发生率的几点建议：维持凝血功能、避免长期使用苯二氮卓类药物、微创手术、缩短手术时间、早期出院、适当镇痛、足够的围术期营养支持、社会支持。 国际术后认知功能障碍的研究委员会的研究显示[18]， 在术后10～14d 患有POCD 的患者中有一部分人在3 个月后认知功能能提高或者恢复，而其他患者在术后1 年甚至更长的时间仍存在认知功能障碍。 Phillips-Bute 等[19]对551 例行CABG 的患者进行了1 年的随访，在术前和术后1 年分别进行了认知功能相关测试（包括5 个神经生理测试，覆盖多个认知功能领域和一个对生活质量的自我评价）。 尽管患者在CABG 术后1 年生活质量有所提高，但患者的认知功能却有所下降。认知功能的下降会导致增加劳动力退出市场的风险， 加大社会保障系统压力， 加重护理负担。POCD 和抑郁症之间无直接关联，但是会增加术后患者的死亡率[20]。

术后认知功能障碍是一种严重的神经系统后遗症，主要发生在老年患者麻醉和手术后。 在老年啮齿目动物中，吸入异氟醚能损害其认知功能，但是几乎没有确切有效的临床干预来预防和治疗认知功能障碍。米诺环素是一种四环素衍生物，对多种神经退行性疾病有神经保护作用。

4.1 米诺环素

Li 等[21]通过设置米诺环素预处理对异氟醚诱导的老年大鼠的认知功能障碍的影响来进行调查。 研究发现，预处理的米诺环素显著地减轻异氟醚诱导的认知功能障碍，可能是抑制异氟醚诱导的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 的过度表达。此外，米诺环素下调异氟醚诱导裂解的caspase3 和Bax 的蛋白表达水平增加，bcl-2 蛋白水平上调。 这些发现显示，米诺环素在防止异氟醚诱导的认知功能障碍是有益的，并建议米诺环素可作为一个临床治疗以减轻由异氟醚在老年患者引起的认知功能障碍。

4.2 乌司他丁

乌司他丁能减轻神经性炎症但是不能提高认知功能。术后认知功能障碍是老年人常见的术后并发症。越来越多的证据表明，神经性炎症可能是POCD 的根本原因。 有研究针对乌司他丁对神经性炎症的影响和麻醉和手术后老年大鼠的学习和记忆的影响进行调查。异氟醚麻醉增加海马IL-1β 的mRNA 表达水平， 肝部分切除后7 天海马中IL-1β，TNF-α 和IL-6 的mRNA 表达增加，老年大鼠空间记忆减退。乌司他丁减少麻醉和手术引起的3 种细胞因子mRNA 水平增加，但并没有改善老年大鼠的记忆损害[22]。

POCD 的最佳治疗方式目前尚不清楚，最好的治疗应该是病因学治疗，而对POCD 潜在的发病机制的认识是病因学治疗取得成功关键。

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