双水平正压通气和经鼻持续气道正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征的疗效和并发症Meta分析

唐玉英 李 涛 付生军 黄 莉 杨 静

·论著·

双水平正压通气和经鼻持续气道正压通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征的疗效和并发症Meta分析

唐玉英1,4李 涛2,4付生军3黄 莉1杨 静1

目的 采用Meta分析的方法评价双水平正压通气(BiPAP)和经鼻持续气道正压通气(NCPAP)治疗早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、Sciverse、Cochrane图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库及万方数据库，收集BiPAP和NCPAP治疗早产儿RDS的RCT文献。2名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献，应用RevMan 5.2软件进行Meta分析，比较BiPAP和NCPAP的治疗失败率、氧合情况和并发症发生率。结果 9篇RCT文献进入Meta分析，共纳入571例患儿，BiPAP 组289例，NCPAP组282例。Meta分析结果提示，BiPAP组治疗失败率低于NCPAP组,OR=0.42 (95%CI：0.20～0.89)，按出生体重行亚组分析，极低出生体重儿(出生体重<1 500 g)的1篇文献两组治疗失败率差异无统计学意义,OR=1.49(95%CI:0.51～4.33)；BiPAP组较NCPAP组显著提高呼吸支持后12 h和24 h PaO2，MD分别为6.88 mmHg(95%CI：4.38～9.38)和6.36 mmHg(95%CI：4.80～7.92)；显著降低呼吸支持后12 h和24 h PaCO2，MD分别为-5.00 mmHg(95%CI：-5.75～-4.25)和-5.39 mmHg (95%CI:-6.18～-4.61)；两组病死率差异无统计学意义，OR=0.76(95%CI:0.34～1.69)。支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、气胸、早产儿视网膜病变等并发症发生率BiPAP和NCPAP组差异均无统计学意义。结论 BiPAP治疗早产儿RDS疗效优于NCPAP，且并发症发生率与NCPAP相当，但BiPAP治疗极低出生体重儿的疗效仍需积累更多证据。

双水平正压通气； 经鼻持续气道正压通气； 呼吸窘迫综合征； 新生儿； 疗效； 并发症

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是早产儿常见的呼吸系统疾病，主要表现为出生数小时出现渐进性的呼吸窘迫、青紫以及呼吸衰竭等症状。RDS的治疗早期应用无创呼吸正压支持模式，可减少呼吸机相关肺损伤等并发症风险[1]，是目前较为推荐的治疗手段[2]。其中经鼻持续气道正压通气(NCPAP)是在呼气末维持肺泡的正压状态，使肺泡保持一定的扩张状态、改善肺的顺应性、增加氧合情况的一种无创通气方式，其治疗RDS效果显著。双水平正压通气(BiPAP)给予吸气相和呼气相不同的气道正压，在CPAP水平上增加了另一路吸气正压，既具有无创的特点，又具有机械通气的特点[3～5]。有研究显示BiPAP治疗早产儿RDS的疗效优于NCPAP，也有研究认为两种通气方式治疗失败率差异不显著，考虑单项研究的样本量不足有可能降低检验效能。因此有必要采用Meta分析的方法比较BiPAP和NCPAP治疗早产儿RDS的疗效和安全性，以期为临床在早产儿RDS呼吸支持技术的选择提供证据。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 ①BiPAP和NCPAP治疗早产儿RDS的RCT文献,且文献中有新生儿RDS诊断标准描述；②研究对象胎龄<36周；③语种为中文和英文；④文献中包含本文设定的结局指标之一；⑤排除重复发表文献。

1.2 结局指标 ①主要指标：治疗失败率(无创正压通气失败需行机械通气的比例)，氧合情况(PaO2和PaCO2)和病死率；②次要指标：支气管肺发育不良(BPD)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、脑室内出血(IVH)、气胸和早产儿视网膜病变(ROP)等并发症的发生率。

1.3 检索策略 以“Newborn, BiPAP，NCPAP，DuoPAP，nasal continuous positive airway pressure，bi-level nasal，duo positive airway pressure”检索PubMed、Sciverse和Cochrane图书馆(2014年第3期)。以“新生儿、双水平正压通气、持续气道正压通气、BiPAP、NCPAP、DuoPAP、呼吸窘迫、 RDS”检索中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库。检索时间均从建库至2014年4月。

PubMed数据库检索策略如下：

#1:BiPAP

#2:DuoPAP

#3:bi-level nasal

#4:duo positive airway pressure

#5:#1 OR #2 OR #3 OR #4

#6:NCPAP

#7:nasal continuous positive airway pressure

#8:#6 OR #7

#9:respiratory distress syndrome

#10:RDS

#11:#9 OR #10

#12:#5 AND #8 AND #11

1.4 文献筛选和资料提取 由唐玉英和李涛独立阅读文献题目和摘要，根据预定的纳入标准筛选文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文。有分歧或难以确定的文献通过讨论决定。编制资料提取表格，提取纳入文献的一般情况(作者、文题、发表年代、样本量等)，文献质量评价的相关指标，主要和次要结局指标。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的方法行文献质量评价，包括①随机分配方法;②分配隐藏;③对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者是否采用盲法;④结果数据的完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。由唐玉英和李涛根据质量标准进行评估，如遇分歧通过协商解决。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.2 软件进行Meta分析。对各文献间的异质性检验采用χ2检验，文献间有统计学异质性(P<0.1，I2>50%)时，采用随机效应模型合并分析，并寻找异质性的原因，必要时行亚组分析和描述性分析；文献间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)时，采用固定效应模型合并数据。应用Stata 12.0软件绘制漏斗图，评估发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到212篇文献(中文26篇，英文186篇)，其中9篇RCT文献(中文7篇，英文2篇)符合本文纳入和排除标准进入Meta分析(图1)。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

9篇RCT文献[6～14]共纳入571例研究对象，BiPAP 组289例，NCPAP组282例。 2篇文献来自意大利[8，11]，7篇文献来自中国。文献[11]纳入的研究对象均为极低出生体重儿(出生体重<1 500 g)， 且胎龄<30周；余文献纳入的研究对象未具体说明纳入极低出生体重儿的比例。

表1 纳入9篇RCT文献的一般情况

Notes BiPAP(B): bilevel positive airway pressure ;NCPAP(N): nasal continuous positive airway pressure

2.2 文献质量评价 9篇文献均说明了具体随机序列的产生方法，均未采用分配隐藏；均未提及是否采用盲法；5篇文献[6,7,9,11,12]结果数据不具完整性；8篇文献[6～8，10～14]未选择性报告研究结果；8篇文献[6～8，10～14]不存在其他偏倚来源。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗失败率 8篇文献[6～11,13,14]报道了BiPAP组和NCPAP组治疗早产儿RDS的失败率，BiPAP组244例，NCPAP组241例。异质性检验，P=0.08，I2=44%，采用随机效应模型进行数据合并。结果显示，BiPAP组治疗失败率低于NCPAP组，OR=0.42(95%CI：0.20～0.89)，P=0.02(图2)。按出生体重行亚组分析，文献[11]纳入的研究对象均为极低出生体重儿，两组治疗失败率差异无统计学意义，OR=1.49(95%CI:0.51～4.33)，余7篇未具体说明极低出生体重儿比例文献合并结果，OR=0.32(95%CI: 0.18～0.58)，P=0.000 2，两组差异有统计学意义。

图2 BiPAP组和NCPAP组治疗失败率比较

Fig 2 Comparison of failure rate between BiPAP and NCPAP groups

2.3.2 氧合情况 文献[6,10,13,14]报道了两组呼吸支持后12 h和24 h的PaO2水平。12 h PaO2：异质性检验P=0.05,I2=61%，采用随机效应模型分析。结果显示，BiPAP组PaO2水平显著高于NCPAP组，MD=6.88 mmHg(95%CI：4.38～9.38)，P<0.000 01。24 h PaO2：异质性检验P=0.15,I2=44%，采用固定效应模型分析。结果显示，BiPAP组PaO2水平显著高于NCPAP组，MD=6.36 mmHg(95%CI：4.80～7.92)，P<0.000 01(图3)。

文献[6,7,10,13,14]报道了两组呼吸支持后12 h和24 h的PaCO2。12 h PaO2：异质性检验P=0.86,I2=0，采用固定效应模型分析。结果显示，BiPAP组PaCO2水平低于NCPAP组，MD=-5.00 mmHg(95%CI：-5.75～-4.25)，P<0.000 01 ；24 h PaO2：异质性检验P=0.14,I2=45%，采用固定效应模型分析。结果显示，BiPAP组PaCO2水平低于NCPAP组，MD=-5.39 mmHg(95%CI：-6.18～-4.61)，P<0.000 01(图3)。

2.3.3 病死率 5篇文献[6,7,9,11,12]报道了BiPAP组和NCPAP组的病死率，异质性检验P=0.82，I2=0，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，病死率BiPAP组和NCPAP组差异无统计学意义，OR=0.76(95%CI：0.34～1.69)，P=0.50(图4)。

图3 BiPAP组和NCPAP组呼吸支持后12和24 h的PaO2和PaCO2比较

图4 BiPAP组和NCPAP组病死率比较

Fig 4 The comparison of mortality between BiPAP and NCPAP groups 12 and 24 hours after respiratory support

2.3.4 并发症比较 9篇文献[6～14]报道了两种呼吸支持方式引起的并发症(表2)，涉及并发症有BPD、NEC、气胸、IVH和ROP，文献间均具同质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：上述并发症的发生率两组差异均无统计学意义。

2.3.5 发表偏倚评估 以治疗失败率为指标评价发表偏倚，绘制漏斗图(图5)，提示图形基本对称；应用Egger′s法检验显示：t=-1.81(95%CI:-6.04 ～ 0.81)，P=0.114，提示发表偏倚的可能性不大。

表2 BiPAP组和NCPAP组并发症发生率的Meta分析

图5 发表偏倚漏斗图检验

Fig 5 Funnel plot

3 讨论

本Meta分析纳入9篇RCT文献，均明确提及研究对象的纳入和排除标准，均采用随机方法进行试验分组，8/9篇文献未选择性报告研究结果，漏斗图检验提示发表偏倚的可能性不大，但9篇文献均未采用盲法评估治疗失败率的结局指标。本Meta分析的证据强度为中等。

新生儿RDS多采用正压通气增加功能残气量，保证呼吸道通畅，减少因呼吸微弱或者暂停造成的病情加重。Alberto等[11]报道，NCPAP支持治疗早产儿RDS的失败率低于BiPAP(21%vs27%)。也有研究[6～8,15]报道，BiPAP治疗成功率优于NCPAP。本研究Meta分析定量综合8篇文献的结果显示，BiPAP治疗早产儿RDS的失败率较NCPAP低，有效降低机械通气比例，值得临床推广。

动脉血气分析是临床诊断呼吸功能的重要手段之一，也是建立通气及调节呼吸支持技术参数的重要依据，常需要根据PaO2、PaCO2的水平调整其他的通气参数，以达到治疗低氧血症和改善呼吸的目的。监测新生儿RDS在治疗前及治疗过程中的血气指标变化，更能反映呼吸功能的变化及评估治疗的效果，为疾病的评估和临床决策的选择提供重要的参考信息[14]。本文Meta分析显示：应用BiPAP支持的早产儿，PaO2水平明显高于NCPAP组；同时BiPAP组PaCO2低于NCPAP组。表明BiPAP能更好的改善氧合情况，提高治疗的成功率。

呼吸支持技术可能引起的并发症包括气胸、肺气肿、腹胀、感染、NEC和BPD等，并发症的发生会对治疗效果产生不利影响，本文Meta分析显示，BiPAP和NCPAP治疗早产儿RDS时上述并发症的发生率差异无统计学意义。提示BiPAP在疗效优于NCPAP的同时，相关并发症的发生率与NCPAP相近。

本文治疗失败率的文献间具显著的异质性，纳入的9篇文献中，仅文献[11]纳入的是胎龄<30周的极低出生体重儿，文献[6,7,12]的平均出生体重接近2 000 g；文献[8～10,14]的平均出生体重在1 500 g左右，且均未说明极低出生体重儿的比例，因此仅对文献[11]作为一个亚组分析，其余文献作为另一个亚组分析，文献间异质性不显著。Meta分析结果提示，文献[11]治疗失败率两种呼吸支持模式差异无统计学意义，因此对于极低出生体重儿BiPAP和NCPAP的疗效和安全性需要积累更多的证据，或提醒在文献发表时更应注重基线数据的完整表达。

结论：与NCPAP比较，对于体重>1 500 g的早产儿RDS行呼吸支持时，BiPAP能更好提高治疗的成功率，明显改善动脉血气，纠正低氧血症，且并发症的发生率相近。

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(本文编辑：丁俊杰)

Comparison of efficacy and compliactions between bilevel positive airway pressure and nasal continuous positive airway pressure in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome: a meta-analysis

TANG Yu-ying1,4，LI Tao2,4，FU Sheng-jun3，HUANG Li1，YANG Jing1

(1 Third Department of Pediatric，Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China; 2 Department of Urology, Xi′an Aerospace General Hospital, Xi′an 710100; 3 Institute of Urology，Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China; 4 Co-first author)

FU Sheng-jun，E-mail:fubeta@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and complications between bilevel positive airway pressure (BiPAP) and nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).MethodsRandomized controlled trials (RCTs) regarding comparison of efficacy and complications between BiPAP and NCPAP in NRDS were retrieved in PubMed, Sciverse, Cochrone Library, CNKI, CBM, VIP and Wanfang database. According to the inclu-sion and exclusion criteria, two reviewers independently screened the trials, extracted the data, assessed the quality, conducted the meta-analysis with RevMan 5.2 to evaluate the rate of failure, pressure of PaO2or PaCO2and the complications.ResultsA total of 9 RCTs were eligible for the study including 571 cases, 289 cases in BiPAP group and 282 cases in NCPAP group. Compared with NCPAP group, BiPAP group had a higher successful rate (OR=0.42, 95%CI: 0.20 to 0.89), however the successful rate did not differ siginificantly in one study, which included very low birth weight infants (OR=1.49,95%CI:0.51 to 4.33). After 12 hours treatment, BiPAP group could significantly increase PaO2(MD=6.88 mmHg, 95%CI: 4.38 to 9.38) and decrease PaCO2(MD=-5.00 mmHg，95%CI：-5.75 to -4.25), and could significantly increase PaO2(MD=6.36 mmHg, 95%CI: 4.80 to 7.92) and decrease PaCO2(MD=-5.39 mmHg，95%CI：-6.18 to -4.61) after 24 hours with treatment. However, there was no statistical difference in death rate between NCPAP and BiPAP groups (OR=0.76，95%CI:0.34 to 1.69). The results showed that no difference existed in complications such as BPD, NEC, pneumothorax, horax, IVH, ROP between BiPAP and NCPAP groups.ConclusionThe results indicated that BiPAP had inferior efficacy in NRDS, but no much difference in complications between BiPAP and NCPAP. The more evidence of efficacy of BiPAP is needed in very low birth weight infants.

Bilevel positive airway pressure; Nasal continuous positive airway pressure; Respiratory distress syndrome; Neonate; Efficacy; Complications

1 兰州大学第二医院儿内三科 兰州，730030；2 西安航天总医院泌尿外科 西安,710100；3 兰州大学第二医院泌尿外科研究所 兰州，730030；4 共同第一作者

付生军，E-mail:fubeta@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.04.010

2014-05-12

2014-07-27)