小于胎龄儿婴儿期肺功能初步探讨

齐利峰 麦玉真 张 伟 付雪梅 余加林

中华医学会儿科分会新生儿组2009年对全国22个省、自治区和直辖市86家医院的新生儿进行回顾分析报道，小于胎龄儿(SGA)的发生率为6.6% ，其中早产儿中SGA发生率为13.1%［1］。SGA生后呼吸系统疾病患病率及病死率较适于胎龄儿(AGA)更高［2，3］。在婴幼儿喘息性疾病诊断及治疗中，伴随肺功能检测方法的改进，逐渐认识到在新生儿期肺发育受到阻碍对肺功能影响是明显的。Broughton等［4］对平均出生孕周为26.3周的早产儿在生后1年进行肺功能检测，发现其气流陷闭与生后喘息密切相关，提示小气道发育异常。小气道发育主要与孕周和出生体重因素有关。早产儿生后不同日龄肺功能参数有较大的差异，提示由于孕周差异而导致肺发育程度的不同，其肺功能也差异明显［5］。Briana等［6］提出 SGA体重对于肺组织结构及肺功能均有影响，推测由于宫内营养不足，使肺结构发育持久受限，进一步导致肺气道阻力的增加。目前针对新生儿肺功能检测的研究，多关注于新生儿期罹患呼吸系统疾病对肺功能的影响，忽略了SGA本身宫内生长受限及发育迟缓所产生的远期影响。本研究在平衡出生体重影响因素的前提下，以AGA为对照，观察SGA本身肺发育对于肺功能是否存在影响。

本研究的数据来自于早产儿肺功能的随访研究，随访预计持续至肺功能成熟期。其中SGA及AGA由于无明显影响肺功能疾病、医疗干预少，导致随访依从性差，故本文以纠正胎龄12月龄时作为观察终点，比较SGA和AGA在婴儿期肺功能的差异。

1 方法

1.1 SGA和AGA的诊断标准 平均体重的百分位数和标准差数据来自文献［7］。SGA为出生体重低于同胎龄平均体重的P10或平均体重2个标准差，AGA为出生体重在同胎龄平均体重的P10～P90。

1.2 SGA组和AGA组纳入排除标准 查阅2010年7月至2014年2月在深圳市儿童医院(我院)NICU住院新生儿电子病案系统，筛选符合以下条件的病例:①胎龄＜36周，②至纠正胎龄12月龄随访时来我院行肺功能检测者;③除外母亲有吸烟史、脓毒症、羊水过少、先天性心脏病、先天性膈疝、神经肌肉病和胸壁畸形等影响肺功能疾病。其中符合SGA标准为SGA组，需要说明的是，AGA组病例除符合AGA标准外，同时考虑与SGA组出生体重匹配。

1.3 观察指标 ①基线指标:从NICU病史中截取，出生时的体重、胎龄和身长;机械通气天数、用氧天数;诊断的疾病［支气管肺发育不良(BPD)、RDS、肺炎和黄疸等］。②随访指标:记录肺功能检查时的体重、年龄和身长;通过询问患儿家长(如有必要查阅病历)获取NICU出院至检测肺功能期间下呼吸道感染的情况;③肺功能参数:呼吸频率(RR)，潮气量(TV)，公斤体重潮气量(TV/kg)，分钟通气量(MV)，呼气达峰时间(TPEF)，呼气达峰容积(VPEF)，呼气达峰时间比(TPEF/TE)，呼气达峰容积比(VPEF/VE)，75%、50%和 25%潮气量时呼气流速(TEF75、TEF50、TEF25)，功能残气量(FRC)。

本文涉及的BPD的诊断及分度依据2006年美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)发布的定义［8］;RDS及黄疸的诊断依据实用新生儿学［7］;下呼吸道感染(支气管炎、肺炎)的诊断符合诸福棠实用儿科学的定义［9］。

出生时和随访时体重和身长按标准方法测量。

1.4 肺功能检测 检测前1周内受试者无呼吸道感染病史。在自然安静睡眠状态下(不使用镇静剂和呼吸兴奋剂)检测肺功能。取仰卧位，保持颈部轻度过伸位，头保持中位，将适宜面罩紧扣于口鼻部，确保面罩无漏气。由我院肺功能室专业技术人员采用德国康讯肺功能仪(GANSHORN Power Cnbe)行潮气呼吸肺功能和FRC检测。每次测试前行环境温度、湿度、气压和容量的校正。超声流量仪检测患儿潮气呼吸肺功能参数时，以20～30环为1次，反复检测3次，取3次检测的平均值;以多重呼吸气体洗出法检测FRC时，以氦气为示踪气体，为避免残留在肺内的氦气影响FRC及肺清除指数的测量，每次测量间隔3 min以上。检测时监测患儿呼吸、心率和血氧饱和度。

1.5 伦理 本研究获我院伦理委员会审核，检测肺功能均获得了患儿家长的口头知情同意。

1.6 统计学方法 采用 SPSS 20.0软件进行统计分析。正态分布计量数据以±s表示，组间差异采用t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。考虑到SGA主要影响小气道功能，而TEF25是反映小气道功能的敏感指标，故对SGA组的TEF25指标与胎龄，NICU住院期间用氧时间，检测肺功能时的体重、身长等指标行多元线性回归分析。(P＜0.05)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 通过电子病案系统检索到胎龄＜36周的SGA 45例，其中15例伴影响肺功能的疾病被排除，10例未在纠正胎龄12月龄随访时来我院行肺功能检测;SGA组20例(男12例，女8例)进入分析，其中RDS 2例次，轻度BPD 1例次，黄疸10例次，肺炎8例次。AGA组30例(男17例，女13例)，其中 RDS 4例次，轻度BPD 1例次，黄疸10例次，肺炎14例次，皮肤感染2例次。表1显示，两组在出生体重、出生身长、机械通气比例和天数等指标差异无统计学意义((P＞0.05));出生胎龄及用氧天数SGA组高于AGA组，肺功能检测时月龄、体重及身长SGA组均低于AGA组((P＜0.05))。

表1 SGA组和AGA组的一般情况)Tab 1The characteristics in SGAand AGAgroups)

表1 SGA组和AGA组的一般情况)Tab 1The characteristics in SGAand AGAgroups)

NotesGA:gestational age;MV:mechanical ventilation;m:month

SGA(n=20)AGA(n=30) t/χ2P GA/weeks 33.5±2.1 31.2±1.7 2.79 0.029＜0.001 Birth weight/kg 2，05±0.1 2.14±0.1 0.28 0.329 Height at birth/cm 44.3±2.4 43.5±1.4 0.32 0.225 MV/d 11.1±5.1 9.3±4.4 0.11 0.151 MV［n(%)］ 2(10.0) 4(13.3)0.1260.207 Oxygendependent/d 10.4±12.3 7.7±10.1 0.98 0.047 Age indetection/m 11.8±0.4 12.4±0.5 3.37 0.001 Weight indetection/kg 7.2±2.3 7.8±1.9 4.31 0.003 Height indetection/cm 72.4±4.5 75.2±3.6 2.01

2.2 肺功能参数比较 表2显示，在纠正12月龄时两组RR、TV、TV/kg、MV、FRC等指标差异均无统计学意义((P＞0.05));TPEF、VPEF、TPEF/TE、VPEF/VE、TPEF 和TEF25指标，SGA组均低于 AGA组，差异有统计学意义((P＜0.05))。

表2 SGA组和AGA组肺功能参数比较)Tab 2 Comparison of the parameters of lung function between SGAand AGAgroups)

表2 SGA组和AGA组肺功能参数比较)Tab 2 Comparison of the parameters of lung function between SGAand AGAgroups)

Notes RR:respiratory rate;TV:tidal volume;VT/kg:tidal volume per kilogram;MV:minute ventilation;TPEF:time to peak expiratory flow;VPEF:volume to peak expiratory flow;TPTEF/TE:the ratios of time to peak expiratory flow and expiratory time;VPEF/VE:the ratios of volume to peak expiratory flow and expiratory volume;TEF75，TEF50，TEF25:tidal expiratory flow75% ，50%，25%remaining tidal volume

SGA(n=20)AGA(n=30) t P RR/bpm 31.2±9.1 30.1±7.6 0.29 0.078 0.134TV/mL 69.7±8.3 71.3±6.5 0.71 0.072TV/kg/mL·kg-1 9.5±1.7 9.1±1.5 1.77 0.061 MV/L·min-1 2.13±1.3 2.15±0.5 0.89 0.090TPEF/s 0.29±0.15 0.35±0.08 1.02 0.044 VPEF/mL 20.6±4.6 23.5±2.6 1.42 0.012TPEF/TE/% 30.7±7.6 35.4±7.5 0.95 0.045 VPEF/VE/% 33.2±7.8 36.8±6.6 0.87 0.046TEF75/mL·s-1 70.8±16.3 76.3±13.4 1.45 0.012TEF50/mL·s-1 67.1±14.9 71.4±14.3 1.12 0.029TEF25/mL·s-1 54.8±16.2 63.5±15.4 1.82 ＜0.001 FRC/mL·kg-1 25.9±4.2 27.5±3.6 0.82

2.4 下呼吸道感染次数比较 SGA组和AGA组下呼吸道感染≥3次的比例分别为90%(18/20)和50%(15/30)，差异有统计学意义(χ2=8.556，P=0.003)。

2.5 SGA组TEF25影响因素分析 多元线性回归分析显示(表3)，SGA组TEF25与12月龄随访时身长、体重呈正相关((P＜0.05))，与吸氧天数呈负相关((P＜0.05))，与胎龄无显著相关性((P＞0.05))。

表3 SGA组TEF 25影响因素的多元线性回归分析Tab 3 Multiple linear correlation analysis of factors affectingTEF 25 in SGAgroup

3 讨论

1990年 Barker等［10］提出“成人疾病的胎儿起源假说”，认为胎儿在怀孕中晚期的营养不良、生长受限会引起其生长发育失调，使得重要器官的细胞数量减少，并造成器官不可逆的解剖学构造变化。Briana等［6］进一步描述SGA宫内生长迟缓对于肺发育结构及功能上的损害及改变，认为其病理上主要表现为肺成熟度降低，小气道数量少，微血管发育不良。TPTEF/TE及VPEF/VE是反映气道阻塞(尤其是小气道阻塞)的主要指标［11］，TPTEF/TE还反映了呼气气流受限的程度，气流受限越明显其值越低，而TEF25与小气道关系密切［12］。本研究显示 SGA组婴儿期TPEF、VPEF、TPEF/TE、VPEF/VE 、TPEF、TEF75、TEF25 指标均显著低于 AGA组，提示 SGA在婴儿期气道流速低 于AGA。由于两组新生儿在出生体重、身长差异无统计学意义，而机械通气比例和时间两组相近，因此推测两组新生儿肺自身的发育不同可能是气道流速差异的主要原因。Dezateux等［13］采用体积描述法对47例足月SGA在生后6周时行气道功能检测，结果显示SGA组气道阻力明显高于AGA组，与本研究结果一致，推测这种改变与身长、体重增长的缓慢及气道发育受阻相关。

肺功能参数RR、TV、TV/kg、MV是主要反映呼吸功能储备及肺容积的主要指标，本研究结果显示，上述参数SGA组与AGA组差异不大，提示两组新生儿在呼吸功能储备及肺容积上基本一致。Greenough等［14］对31例出生体重＜1 500 g的SGA及AGA患儿在生后10月龄行肺功能检测，显示SGA组气道阻力高于AGA组，两组肺容积差异无统计学意义，与本研究结果较为一致。FRC是肺功能中重要的静态指标，其影响因素与肺的弹性回缩力、气道阻力及呼气时间有关。婴儿期是出生后肺发育的关键时期，随身长及体重的增加，肺泡数目增多、呼吸肌及胸廓的发育，肺容量逐渐增大，使FRC逐步稳定增长，本文结果显示，SGA组和AGA组FRC差异无统计学意义。

临床治疗中早产儿吸氧是不可避免的问题，长时间高浓度吸氧对于慢性肺部疾病有负性影响，同时早产儿体重、身长的发育及出生孕周都可能对肺功能有影响。本研究将SGA组TEF25指标的影响因素行多元线性回归分析，提示生后体重、身长的增长与TEF25呈正相关，考虑与呼吸肌肉、胸廓力量和气道流速增加有关;而吸氧时间与TEF25呈负相关，提示较长时间的吸氧可能会阻碍早产儿的肺气道发育，导致其气道流速的降低。

由于早产儿发育的不成熟，其呼吸系统疾病的发生率较高，Resch等［15］研究显示，肺容量、肺表面积的不足、小气道和增厚的气腔壁增加早产儿呼吸道合胞病毒感染的风险。Kotecha等［16］提出，早产儿呼吸系统疾病发生率较高的原因是肺表面活性物质不足及抗氧化系统低下。本文结果显示，SGA组较AGA组在12月龄内有更高的下呼吸道感染频次，推测与SGA患儿肺结构和功能发育较差有关。

Rona等［17］对 SGA患儿在成人期行肺功能随访，结果显示SGA在成人期亦存在不同程度的肺功能异常，而宫内的生长发育受限与成人期的哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统患病率有显著的相关，这也预示对SGA肺功能进行更长时间的随访有明显的临床意义。

本研究的不足之处:样本量较少;本文在纠正胎龄12月龄时行肺功能检测，随访时间不足，仍有必要对SGA患儿的肺功能进行长期随访。

总之，通过对SGA患儿在婴儿期进行肺功能检测提示，SGA组在婴儿期肺容积指标与AGA组无明显差异;SGA组气道流速低于AGA组，气道阻力高于AGA组，提示肺功能检测可为评估SGA患儿的肺发育状态提供依据，对于临床预判及降低呼吸系统疾病发生率有益。

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