欧盟GMP附录15确认与验证解析

苏丽花 郑金旺

（上海东富龙科技股份有限公司，上海 201108）

2014 年2 月6 日欧盟委员会发布了欧盟药品生产管理规范（EU GMP）附录15-确认与验证草案[1]（以下简称新版附录15 草案），该版本与2001 年9 月颁布的确认与验证[2]初始版本（以下简称老版附录15）有着显著的不同。该草案公开征求意见已于5 月结束，收到包括澳大利亚质量授权委员会AQPA、国际制药工程协会ISPE 等权威机构的诸多建议。与此同时，中国食品药品监督管理总局于2014 年6 月17 日再次发布2010 版GMP 附录确认与验证征求意见稿[3]（以下简称中国意见稿），其引用新版附录15 草案相关内容和理念，但整体看来仍与老版附录15 接近。新版附录15 草案相对于老版本的主要变化有：

（1）参考EU GMP 修订版第Ⅰ部分“人用和兽用药品良好生产管理规范”[4]、EU GMP 附录11“计算机化系统”[5]，引入国际人用药品注册技术要求协调会议ICH 已正式颁布的制药开发（Q8）[6]、质量风险管理（Q9）[7]、制药质量体系（Q10）[8]、原料药开发与生产（Q11）[9]。

（2）在设备/系统确认流程中，首次将用户需求说明URS、工厂验收测试FAT、现场验收测试SAT 纳入其中，作为确认的一部分。

（3）工艺验证参考欧盟药品管理局EMA 工艺验证指南[10,13]，采用持续的、生命周期方法；清洁验证可接受标准基于毒理学评价确定产品特定的日允许暴露量PDE[11]。

（4）增加运输验证、包装验证、分析方法验证相关内容。

本文就新版附录15 草案与老版附录15 以及中国意见稿之间的不同要求进行简要分析。

1 新版附录15 草案与2001 版对比分析

新版附录15 草案从原来的11 页增加到17 页，目录对比如表1 所示：

表1 新版附录15 草案与老版附录15 目录对比表

新版附录15 草案解决了确认与验证活动和产品/工艺相结合的问题，要求将质量风险管理方式应用于药品的整个生命周期，并通过风险评估方法确定验证与确认的范围和程度。用于药品生产的计算机化系统按照EU GMP 附录11 进行验证，并考虑ICH Q8、Q9、Q10、Q11 的相关概念和指导。若可以确保第三方资源经过论证并能充分保证对数据获取过程进行全程控制，可以采用第三方提供的研究数据。该条款很好地适应了当前制药行业的发展趋势。以下从组织与计划、文件编制、设备、厂房设施和公用系统确认阶段、工艺验证、清洁验证以及其它方面对新版附录15 草案与老版附录15 进行简要分析。

1.1 组织与计划

新版附录15 草案第一章的题目由“验证计划”变为“确认与验证的组织与计划”。确认与验证活动需考虑设备、工艺和产品的生命周期，并按照批准的验证标准操作规程对验证人员进行培训。验证人员组织机构按照制药质量体系确定，并进行适当的监督。

在验证主计划方面，新版附录15 草案新增要求单独汇总工厂设施、系统、设备和工艺的验证状态，并增加偏差的管理、可接受标准的处理和所需资源的评估。此外，还提出持续验证策略，术语“再验证”（和“再确认”）在整份草案中仅在此出现一次。草案还要求确认用于验证的材料质量，并对供应商进行审计。新版附录15 草案再次提到验证活动应采用质量风险管理方式，由于在项目阶段或商业生产期间产生的变更而获得的知识和理解，应再次进行风险评估，并记录风险评估方式。

1.2 文件编制

新版附录15 草案强调良好文件管理规范在验证生命周期中对技术管理[8]的重要性。所有的验证文件根据制药质量体系的要求进行批准和授权。对于复杂的验证项目，需明确文件之间的内在关系。在验证方案中明确关键系统、属性和参数及其可接受标准。如果验证方案由第三方提供，生产企业在批准验证方案之前需确认方案与公司规程的适用性和符合性。

对于已批准方案的任何变更作为偏差进行记录，并进行科学评估。超出可接受标准的结果作为偏差进行处理和调查，并在报告中讨论其对验证的影响。

关于验证报告编写的要求，本草案没有发生根本性变化。但新版附录15 草案不再要求参考确认/验证方案编写验证报告，而是要求将结果与可接受标准进行对比。

草案对验证步骤放行的要求变得更加灵活，可以是验证报告批准的一部分，也可以是单独的总结文件。进行下一步骤的批准条件有了新的规定：某些验收标准或偏差尚未完全处理，但有文件评估其对下一个活动没有重要影响，就可以批准进入验证的下一阶段。

1.3 设备、厂房设施和公用工程确认阶段

新版附录15 草案将编写用户需求说明URS 作为确认与验证活动的第一个步骤。在本阶段应构建药品质量所需要素并将GMP 风险降到最低。URS 是整个验证生命周期的参考准则。

设计确认DQ 是确认活动的第二个步骤，本部分没有太多的变化，仅增加在该阶段确认用户需求说明URS。草案新增工厂验收测试FAT 和现场验收测试SAT。当整合新的或复杂技术的设备，在供应商交付之前，应进行FAT。如果经过适当的论证，并且不受运输过程的影响，文件审核和部分测试可以在FAT 进行而无需再次重复。与此相反，SAT“可能”仅仅是选择项。

安装确认IQ 几乎没有变化，仅新增“确认按照预定标准正确安装”。运行确认OQ，根据设备复杂性，可与IQ 合并为安装/运行确认IOQ。性能确认，在某些情况下性能确认PQ 可以与运行确认或工艺验证一同进行。新版附录15 草案新增要求性能确认应在“最坏条件批量”进行、取样频率应经过论证。运行（正在使用中）设施、系统和设备的确认已被删除。

1.4 工艺验证

工艺验证一章变化特别大，保留了前瞻性验证和同步验证概念，取消了回顾性验证和再验证概念，增加了传统工艺验证[10]、连续工艺验证和生命周期进行中的工艺验证三个概念。此外，特别强调工艺验证要求的内容应与现行欧洲药品管理局EMA 的工艺验证指南[10-13]一同使用。

新版附录15 草案对工艺验证范围进行了重新定义，其涵盖新工艺的初始验证、后续改进工艺验证、场地转移和进行中的工艺验证。对于新产品工艺验证，应包括所有上市的规格和生产场地；同一产品从一个生产场地转移到另一个生产场地或同一场地生产不同产品，当存在包括以前验证内容的知识，验证批次数量可以通过归类方法（bracketing approach）适当减少。对于老产品生产场地转移，生产工艺与控制应符合上市授权，并符合当前对该产品类型所期望的许可标准，如果需要的话，可能需要提交上市授权变更。

关于工艺验证批量，通常采用与商业化规模生产批量一致，也可以采用其它批量，但需要经过论证。新版附录15 草案要求所有产品在开发阶段的工艺资料应可在生产现场查阅，并将其作为验证活动的基础。在进行工艺验证批次生产前应对关键原辅料和包装材料供应商进行审计，否则应按照质量风险管理原则进行论证并记录。如果使用设计空间[6]，则作为设计空间论证的基础工艺知识特别重要，数字模型开发的知识应用来确认工艺受控状态。工艺验证生产批次可放行销售，但需预先规定，且应确保产品符合药品生产管理规范、验证验收标准、连续工艺验证标准和上市授权。

当出现对患者利益存在很大风险时，可能接受使用同步验证的工艺验证方法，但进行同步验证的决定必须经过论证，在验证主计划中记录，并由授权人员批准。如果已经采用同步验证的方式，应有足够的数据支持产品均一性的结论并且符合规定的可接受标准。验证结果和结论应正式记录，质量授权人认证该批次产品前应收到该文件。

传统工艺验证是在日常生产条件下生产若干批次产品以确认其重现性。工艺验证批次和取样数量基于质量风险管理的原则，建立允许的正常变化范围和趋势，并提供足够的数据进行评估。在不违反以上原则的基础上，该草案接受连续三个批次的工艺验证，但需要后续批次获得的数据进行补充，这些后续批次作为持续工艺验证活动的一部分。

关于工艺验证方案，新版附录15 草案与老版附录15 区别不大，但增加了关键质量属性和关键工艺参数及其可接受标准信息，并应记录验证过程中将被调查和监测的其它非关键质量属性或工艺参数及其理由；要求进行中间工艺控制，说明选择控制的工艺参数的原因。

连续工艺验证内容参考EMA 工艺验证指南[10]，使用连续工艺验证方法的前提是该产品采用质量源于设计[6]方法开发、并已科学建立高度保证质量的日常工艺控制。需规定工艺验证体系，物料属性、关键质量属性、关键工艺参数应基于科学的控制策略确认产品实现[8]，可使用过程分析技术PAT 和多变量统计工艺控制MSPC 作为控制策略的工具，同时企业应确定并论证证明高保证水平所需的批次数量，在该水平下，工艺能始终如一地交付优质产品。不同的生产步骤可采用传统工艺验证方式和连续工艺验证混合方法。EMA 工艺验证指南[10]要求在申报文件上提供使用混合方法的论证并明确在哪个生产步骤采用混合方法。

生命周期进行中的工艺验证，又称为“连续工艺验证”，是规范工艺验证后对工艺性能的监测，确保在产品生命周期中生产工艺维持在受控状态，其与美国FDA《工艺验证指南：一般原则和规范》[12]的要求一致。由于在产品生命周期的任何时间点对工艺的理解水平和工艺性能可能发生变化，应对进行中的工艺验证的范围和频率进行定期审核和修改。同样地，持续工艺验证应按照已经批准的方案实施，并编写相应报告记录获得的结果。随着时间的推移，需要考虑变更的积累以及任何额外措施的需求，如增加取样。如果产品生命周期中单次变更或连续积累的变更可能会影响工艺的验证状态，则应考虑使用持续工艺确证。继新版附录15 草案颁布之后，于2014 年2 月27 日EMA 颁布工艺验证指南，其更名《成品工艺验证指南——将要提交给药政机构的信息和数据》[13]，其引用了新版附录15 草案术语，如将“连续工艺验证”改为“进行中的工艺验证”，使两者的术语高度一致，该指南于2014 年8 月27 日生效。

1.5 清洁验证

新版附录15 草案对清洁验证中的一些问题进行了规范，如设备分组，最近几年这个做法已经成为制药行业的标准。目视检查清洁，仅此一项作为标准不可接受，目前行业可接受标准一般是1/1 000 剂量和10 mL/m3（μg/g）。

可能需要在每个批次完成后通过进行中的验证（ongoing verificaiton）进行清洁验证，同时需要评估从验证中获得的数据足以支持设备达到清洁这一结论。这与欧盟委员会于2014 年8 月13 日颁布的EU GMP第一部分第五章“生产”[4]关于交叉污染的预防措施相一致。

清洁验证需考虑自动化程度，如果使用自动化过程，应对公用工程操作范围进行确认。新版附录15 草案要求对人工清洁进行风险评估确定影响清洁效果的可变因素，并对辨识的可变因素，采用最差情况进行清洁验证。而当前行业的做法是对所有的清洁验证进行风险评估。

关于产品残留限度，草案要求基于毒理评价确定产品的日允许暴露量PDE[11]，对选定的PDE 数值需进行论证。同时，应确认所有使用的清洁剂能够被清除。可接受标准还应考虑工艺设备链中多个设备的潜在积累影响。

草案要求考虑设备清洁前存放时间（即脏设备保持时间）和设备清洁后到使用前时间（即洁净设备保持时间）。进行阶段性生产，考虑同品种不同批次之间的简单清洁，并考虑阶段性生产的最大时间间隔和批次数量，并进行清洁验证。

清洁验证采用最坏情况产品，对最坏情况的选择进行论证并评估新产品对生产场地的影响。最坏情况的选择需考虑毒性、日允许暴露量PDE 和溶解度。

草案还对取样位置、取样位置选择原理进行规范，虽然这早已成为制药行业的标准。在清洁的最后阶段根据取样位置进行擦拭取样、淋洗取样或其它方法，取样方法的回收率应符合要求，在法规上对取样方法和回收率进行了规定。

关于清洁验证次数，其基于风险评估确定。对于研究用药或不经常生产的产品，可用清洁验证代替清洁验证，当前行业通常的做法就是验证清洁工艺性能。清洁验证的原则显然是基于清洁验证的一般原则。如果清洁验证证明无效或不适合某些设备，那么应使用专用设备。

1.6 其它方面

新版附录15 草案增加了运输验证、包装验证、公用工程验证、分析方法验证相关内容，对再确认和变更控制进行修订，新增了部分术语。

在运输验证一章中，草案要求按照上市授权MA、产品质量标准文件或生产企业规定的运输条件对成品药、研究用药品、半成品和样品进行运输。影响运输验证的因素广泛，如：运输路线、季节变化、温度、湿度、震动、处理、运输延迟、数据记录仪故障、产品敏感性等，应进行风险评估。

因设备、包装工艺参数变化可能影响包装的完整性及其功能，故要求对内包装工艺进行验证，需确定如温度、机械速度、密封压力等关键部件参数或其它因素。

草案将公用工程确认单独列出，要求按照草案第三章的确认步骤对公用工程进行确认。确认的周期和范围应能反映季节变化及其预期用途。同样要求对公用工程系统进行风险评估以降低故障风险。

在分析方法验证方面，草案未涉及中间产品或最终成品的分析方法，仅要求对在确认、验证或清洁过程中所使用的分析方法进行验证，并需规定适当的检测限和定量限，可参考EU GMP 第一部分第六“质量控制”[4]相关内容。产品微生物检测方法和洁净室表面微生物检测方法均应经过验证，确保检测的产品和消毒剂不影响结果。

关于再确认，新版附录15 草案采用术语“再确认”，而老版附录15 则使用术语“再验证”。新版附录15 草案要求按照一定的频率对厂房设施、公用工程、系统、设备进行评价，确保其处于控制状态。当需要额外的再确认并在指定的时间周期内实施，需对周期进行论证并确定评价标准，同时评估变更的可能性。对于如设备清洁的人工过程，应在论证的周期内确保过程持续有效。

新版附录15 草案要求变更过程应在制药质量体系中进行管理，且强调变更过程是技术管理的重要组成部分。对在产品生命周期可能影响产品质量或重现性的原辅料、产品组分、工艺、设备、厂房、产品限度、生产或检测方法、批量、设计空间的计划内变更或其它变更，应书面确定即将采取的措施。如果采用设计空间，应按照在上市授权中已经注册的设计空间考虑变更对设计空间的影响，以及是否需要药政机构进行评估。采用质量风险管理评价计划内变更，以确定对产品质量、制药质量体系、记录、法规状态、校准、维护及其它系统的潜在影响，从而避免非预期的结果，并为必要的工艺验证或再确认做准备。变更应经过授权批准。实施变更后，应对变更的有效性进行评价，确认已经成功进行变更。

与老版附录15 相比，草案增加14 个新术语，包括：分类方式、生命周期、连续工艺验证、进行中的工艺验证、控制策略、产品实现、关键工艺参数、质量源于设计、关键质量属性、模拟产品、设计空间、控制状态、知识管理、传统方法。

2 中国意见稿与新版附录15 草案对比浅析

中国意见稿与新版附录15 草案目录对比见表2。

表2 中国意见稿与新版附录15 草案目录对比表

中国意见稿规定了该附录的适用范围，其适用于中国药品生产质量管理规范[14]中涉及的所有确认与验证活动。中国意见稿仅要求企业确定确认或验证的范围，证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度根据风险评估的结果确定，且确认和验证应贯穿产品生命周期的全过程。中国确认与验证法规和指南与欧盟的要求不一样，因此在此部分要求存在很大的差距。以下从验证计划、文件、确认、工艺验证、清洁验证、其它方面对中国意见稿和新版附录15 草案进行简要分析。

2.1 验证计划

相比第一次征求意见稿，中国确认与验证再次征求意见稿对验证总计划的内容进行了补充，增加偏差处理和保持持续验证状态的策略（必要的再确认和再验证）。与新版附录15 草案不同的是，中国意见稿并没有要求汇总生产场地设施、系统、设备、工艺及其当前的验证状态，也没有要求对所需的资源进行评估、可接受标准的处理、确认验证所用物料的质量及其供应商审计。

2.2 文件

中国意见稿同样对供应商或第三方提供的文件的使用进行了规范，企业对文件的适用性和符合性进行审核、批准后方可使用。确认与验证过程中出现的偏差应在报告中进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；对于已批准的确认与验证方案的变更，进行评估并采取相应的控制措施。新版附录15 草案对不符合预定可接受标准的结果要求除了记录、调查，还需在报告中讨论其对验证的影响，中国确认与验证没有这一要求。对于已批准的方案所做的变更，新版附录15 草案明确要求将其作为偏差进行记录。中国意见稿允许企业对原先设定的可接受标准进行调整，但需进行科学评估并得出最终验证结论。关于验证阶段放行，中国意见稿与新版附录15 草案一致，即使上一阶段的确认或验证活动中某些预先设定标准不能满足或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准，这使得验证阶段放行变得更加灵活。

2.3 确认

中国意见稿在确认部分沿用老版附录15 的相关规定，只对设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个阶段进行规范，并没有引入工厂验收测试FAT 和现场验收测试SAT 相关内容。在设计确认阶段，中国意见稿要求对新的厂房、设施、设备制订用户需求，并经审核、批准，且设计确认应证明设计符合用户需求。与新版附录15 草案不同的是，中国意见稿并没有提出安装/运行确认概念。在性能确认，中国意见稿同样要求可与运行确认或工艺验证结合进行。

2.4 工艺验证

中国意见稿同样删除了回顾性验证概念，保留同步验证、再验证概念，增加持续工艺确认概念。与新版附录15 草案不同的是，中国意见稿未引入传统工艺验证、生命周期进行中的工艺验证。

工艺验证包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。企业应有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线，这与新版附录15 草案要求一致。

企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次，这与新版附录15 草案的归类方法思想一致，只是换一个不同的说法。

关于工艺验证批的批量，中国意见稿同样要求与预定商业批的批量一致，如果不一致，应进行评估，这也就是允许验证批批量与预定商业批批量不同。

中国意见稿要求在工艺验证前应完成以下工作：厂房、设施、设备经过确认并符合要求、分析方法经过验证或确认、日常生产操作人员参与工艺验证批次生产并经过适当培训、用于工艺验证批次生产的关键物料应由批准的供应商提供。

工艺验证批数和取样计划按照质量风险管理原则确定，或至少进行连续三批成功的工艺验证，产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据进行持续的工艺确认，这与新版附录15 草案的要求相一致。工艺验证方案要求的内容与新版附录15 草案要求完全一致。

在持续工艺确认中，中国意见稿要求在产品质量回顾过程中采取持续工艺确认的方法支持产品的验证状态，当趋势出现渐进性变化时，进行评估并采取相应措施。

2.5 清洁验证

在清洁验证方面，中国意见稿与新版附录15 草案高度一致，包括：清洁验证可接受标准、清洁验证次数、清洁方法的自动化程度、人工清洁、阶段性生产方式、最差条件的选择、取样方法等内容。

2.6 其它方面

中国意见稿仅增加运输确认，保留再验证概念，并未对包装验证、公用工程验证、分析方法验证以及变更控制进行规定。

中国意见稿同样将运输确认进行了规定，其要求与新版附录15 草案基本一致，要求对运输途径、季节变化、温度、湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存等因素进行风险评估。

在再确认与再验证方面，中国意见稿依旧保留“再验证”概念，要求对设施、设备和工艺，包括清洁方法进行定期评估，以确认持续保持验证状态。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能达到预期效果。应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其它系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

3 结束语

EU GMP附录15确认与验证草案相比其原始版本，整合了当前国际药品管理方面很多热点，如质量风险管理、知识管理、制药质量体系、产品生命周期、设计空间、质量源于设计等理念，在工艺验证和清洁验证方面也有新的要求和规范。中国2010 版GMP 确认与验证征求意见稿充分参考了EU GMP 新版附录15 草案，顺应了制药行业发展需求，与国际主流进一步接轨。

EU GMP 新版附录15 草案正式发布后将对国际制药行业产生深远的影响，一方面在检查现场中对验证的要求将提高，另一方面在注册文件对验证方面的要求将愈发严格。

中国确认与验证附录正式发布后也将对中国制药企业产生巨大影响，中国制药企业面临着与欧盟不同法规/指南的要求，如何在符合国内法规要求的同时，将EU GMP 新版附录15 草案相关理念整合到自己的质量体系和日常管理中，这是我国制药企业走向世界面临的问题。

注：对EU GMP 新版附录15 草案的中文理解若有任何异议，请以原英文法规为准；EU GMP 新版附录15 草案和CFDA 发布的GMP 附录《确认与验证》仅是征求意见稿，并非最终确定并公布实施的正式法规。

[1] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation (draft) [S]. 2014.

[2] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation[S]. 2001.

[3] 国家食品药品监督管理局. 药品生产质量管理规范（2010 年修订）.确认与验证征求意见稿[S]. 2014.

[4] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part Ⅰ[S]. 2014.

[5] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex11: Computerised Systems[S].2011.

[6] ICH Q8(R2), Pharmaceutical Development[S].2009.

[7] ICH Q9, Quality Risk Management[S]. 2005.

[8] ICH Q10, Pharmaceutical Quality System[S]. 2008.

[9] ICH Q11, Development and Manufacture of Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) [S]. 2012.

[10] EMA, Guideline on Process Validation[S].2012.

[11] EMA, Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (draft) [S].2012.

[12] FDA, Guidelines for Industry: Process Validation: General Principles and Practice[S].2011.

[13] EMA, Guideline on process validation for finished product-information and data to be provided in regulatory submissions[S].2014.

[14] 国家卫生部.药品生产质量管理规范（2010 年修订）[S].2010.