卫生型仪表的标准和法规性要求及其发展现状

汤继亮

（上海医药工业研究院，上海 200040）

随着世界经济全球化的快速发展和我国对与人民健康安全息息相关的食品药品质量和安全问题的高度重视，“食品药品卫生与安全”问题已成为人们生活中的重要话题与聚焦点。尤其是近几年频发的因食品药品卫生问题引发的人身健康甚至生命受到危害的严峻事件也充分证明了食品药品卫生对人身健康、生活安全与国家稳定的重要意义。制药行业的生产过程与生产设备的卫生要求是药品卫生至关重要的一个环节，而近年来国家针对药品行业生产设备所实施的一系列政策与法规，也使得许多从事药品生产、设备制造和工程设计的相关单位与人员对设备卫生和法规要求的重要性有了越来越深刻的认识。

因此，制药行业广泛应用的各类工业自动化仪表，作为制药生产过程和生产设备的重要组成部分，除了一般工业自动化仪表通用的功能性需求之外，势必还必须满足制药行业特定的标准和法规性要求，其中包括所谓的卫生型标准以及GMP、GAMP 等法规性要求。但是由于种种原因，我国制药行业及自动化专业内外的有关专业人士，其中包括这些仪表的设计者和应用者，对这些所谓的卫生型仪表的有关标准和法规性要求并不十分清楚，因而也存在种种的疑虑和误导。为此，有必要对制药行业所谓的卫生型、无菌型仪表的有关标准和法规性问题作必要的介绍。

1 “卫生型”与“无菌型”问题

“卫生型”(Hygienic，Sanitary ) 要求实际最初主要是源自于食品行业（包括：饮料、乳制品等），现在已扩展到医药行业，目的是为了确保食品药品的卫生和安全，确保所有与食品药品相关的元素（包括：原料、辅料、中间品和成品等）不会通过接触的器具、设备（包括 ：生产加工设备、仪表、阀门等）和环境与有毒、有害、有污染的物质成分或不适合混淆的物质接触和相混。为了满足这些特殊要求，通常对有可能与食品药品直接接触的器具与设备及其零部件的材料、结构、性能、加工（如：焊接、抛光等）、洁净处理等方面都有着一系列所谓的卫生型要求，例如：在材料无毒无害性要求方面，包括：根据不同条件要求选用不同等级不锈钢材料（304L、316L、410、409、329）；所选用的各类聚合材料、各类橡胶弹性体材料、粘合剂、润滑剂、测量传导液材料、热隔离材料、外镀材料等不得含有毒有害成分、不得有有毒有害成分渗出或渗入等；结构方面要求表面光洁、无死角，积垢不易残留、不易污染，容易冲洗（常采用快开卡箍接口）和容易灭菌消毒等；防染菌防污染方面要求有严格的密封隔离，防有毒、有害和污染物进入和泄出、耐高温消毒灭菌；加工方面要求有一定的光洁度和焊接性；维护方面要求有合适的清洁剂、内外表面容易清洁、便于在位清洁（CIP）和在位消毒（CIS）等。

“无菌型”（Aseptic）实际主要是要求确保无有毒、有害微生物和细菌存在、生长和进入器具与设备的条件。因此，这些器具和设备通常除了有一般的卫生型要求之外，还往往有严格的密封和隔离，容易灭菌消毒、耐高温灭菌消毒等的要求，特别是结构和安装使用上不允许有灭菌消毒的死角等。

目前仪表设备通常是称为卫生型，较少被称为无菌型，因为仪表、控制阀等设备本身不可能是无菌的，但针对用于有无菌要求的药品生产场合以及与该类药品有直接接触可能的仪表设备，除了有通常的卫生型要求之外，在材料和结构上还必须满足严格的密封隔离性能和具有承受严格和充分高温灭菌消毒或化学灭菌消毒的性能和条件，安装和使用时不易产生灭菌消毒的死角等，以便可以真正满足无菌和避免染菌的要求。（见图1）

图1 卫生型仪表与阀门

2 卫生型标准问题

关于“卫生型标准”问题，对于仪表设备，目前国内还没有专门的卫生型或无菌型标准，可以作为认证的是国外的两个主要卫生型标准：其中一个就是以美国3-A 卫生标准公司（3-A Sanitary Standards，Incorporated）为主负责制定的“3-A 卫生标准（Voluntary Standards）及其实施指南（Accepted Practices）”；[1]另一个是由欧洲卫生工程设计组织（European Hygienic Engineering & Design Group，EHEDG）负责制定的“EHEDG 指南文件”。

这两个卫生型标准原来主要都是针对食品（包括饮料、乳制品）行业的生产、加工、包装过程中有卫生型（包括无菌）要求的设备、管件、部件或工程的。这两个标准目前也已被推广应用于制药行业，并也逐步推出了专门针对制药行业的卫生型标准（如3-A 标准中的“P3-A 标准”）。同时，这两个标准组织也都承担了对世界各国有卫生型要求的设备产品及其供应商进行有关卫生型测试、认证和复检的服务，颁发有关卫生型认证证书（如：3-A 证书和EHEDG 证书）。（见图2）

目前，国外很多公司的卫生型仪表、阀门和传感器产品都分别获取了这种标准的证书。到目前为止，已经发布的美国通用3-A 卫生型标准及其实施指南共计有82 个；另有制药行业专用的P3-A 卫生型标准3个；它们的标准号有如：“3A 01-08 储罐”、“3A 46-03 折光仪与能量吸收光学传感器”、“3A 54-02 隔膜阀”等；而欧洲 EHEDG 卫生型标准共有41 个标准文件，它的标准号有“Doc.8 卫生型设备设计准则”、“Doc.37 传感器的卫生型设计与应用”等。这些标准一般都是需要收费购买的[1]。（有关美国3-A 标准的概况和详细目录，可以参见2011 年《医药工程设计》第4 期的《3-A卫生标准的由来及目录内容》）

图2 3-A 证书与EHEDG 证书

3 GMP 与 GAMP 问题

所谓GMP 是《药品生产质量管理规范》的英文“Good Manufacturing Practice”译义缩写。为了确保药品的生产质量，世界各国的药品质量监管部门或组织（如：美国 FDA、欧盟、世界卫生组织WHO 等）都分别制定了各自的GMP 规范。这个规范牵涉到影响药品质量的方方面面（包括 ：工艺、设备、厂房、环境、物料、成品、人员、制度、方法……）。由于药品生产的特殊性，按照 GMP 的要求，在药品工业生产过程中，为了确保药品的质量和防止药品污染、染菌和混药情况发生，所有与药物原辅料、半成品和成品直接接触的检测仪表和执行器与生产设备一样，其材料和结构等都必须严格符合前面所说的卫生型和无菌条件要求。其中包括必须保证无菌、无害、无异物泄出，并尽可能做到无死角、无积垢、不混料和易清洗或易灭菌；有的表面材料都必须采用无锈蚀可能的不锈钢等材料，需要经常拆卸清洗的仪表、阀门，尽可能采用快开卡箍接口。

我国卫生部于2011 年正式发布了最新版的《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》，其中还包括“计算机化系统”在内的7 个具体附录[2]。为了有助于具体落实GMP 规范的实施，我国国家食品药品监督管理局还专门组织制订了具体的《药品GMP 指南》。GMP规范是属于国家强制性质量规范，我国《国家药品安全规划（2011—2015）》中明确要求全国所有的制药企业到 2015 年药品生产必须100%符合新修订GMP 规范。

另外值得一提的是：为了确保药品整个生命周期各个方面的质量，实际上除了药品的生产过程必须符合 GMP 规范之外，国内外的药监机构和有关医药组织对药品的研发、临床、经营、配送和使用，还有包括 GLP、GCP、GAP（中药材）、GSP、GDP 和 GUP 等一整套严格的质量管理规范。除此之外，药品在研发、临床、生产、经营、配送和使用的所有过程中，离不开大量与药品质量息息相关的计算机化设备和系统，为了确保这些设备和系统的处理过程与结果，满足上述各相关法规 GxP 的符合性，满足这些系统所处理的数据（尤其是与药品质量密切相关的数据、信息）的真实性、完整性和可追溯性，国际上还有一项公认的重要指南，即所谓的“GAMP”。

为了确保“患者安全、产品质量和数据完整性”，根据包括美国FDA 在内的国外药监机构的法规和国际制药工程协会（ISPE）所制定的GAMP 指南的要求，医药行业所有与药品生产和存储的设备与系统必须符合FDA 21CFR Part 11 规范对电子记录、电子签名的要求；所有与药品质量相关的计算机化系统必须经过严格的计算机化系统验证CSV（Computerized System Validation）。

另外，对整个自动化的工程，也都需要进行必要与合理的验证和确认（包括：DQ、IQ、OQ、PQ），并形成完整的验证文档。这些要求都是其他行业所没有的。所以，GAMP 是国际制药工程协会（ISPE）从确保计算机化系统既能满足预定用途又能符合 GxP 法规要求出发，组织专家编写的一套有关计算机化系统验证的指南文件。

GAMP 是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自动化生产实践指南）的英文缩写。GAMP 从1994 年2 月提出草案开始到2008 年2 月先后提出了5 个版本。2001 年12 月修订出版了第4 版，简称GAMP4。GAMP4 把目标对象从单纯的制药业扩展到了医药保健业，其中包括生物技术和医疗器械；范围从 GMP 范围扩展到GCP、GLP 和GDP 范围内的自动化系统。由于GAMP4 的副题“Guide for Validation of Automated System”，所以GAMP 又常被称为《自动化系统验证指南》。到 2008 年 2 月，GAMP 再次进行重大更新，出版到现在最新的第五版，该版名称改为《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵从 GxP 计算机化系统监管的风险管理方法》），简称 GAMP5。GAMP5 以自动化系统为重点扩大到整个计算机化系统，强调基于质量风险管理和可增减生命周期的计算机化系统验证方法的灵活性和效率，强调发挥供应商在系统整个生命周期过程中的作用，强调确保计算机系统合规性的有效性和持续性[3]。

图3 GAMP 及其实施指南

应该指出的是：由ISPE 所制定的GAMP 和GMP不一样,它不属于强制性的规范和具体的标准，而是一个理论和实践方法上的指南。因为它不属于规范，ISPE 也不属于认证机构，所以在GAMP 中也声明：任何“已通过GAMP 认证”或“已获得 GAMP 批准”的宣称都是不合适的。但 GAMP5 所提出的许多理论、概念和方法还是非常科学和有道理的，所以虽然它不属于法规和具体标准，但却是目前国际制药行业进行计算机化系统验证的主要参考依据。目前，大部分从事计算机化系统验证的系统供应商或验证咨询公司，实际上也是根据他们自己对GAMP 的理解建立的所谓验证模板进行计算机化系统验证活动的。只不过其中有的是合理和完整的，而有的则未必完全合理和完整[4]。（有关GAMP 的介绍，可以参见2012 年《医药工程设计》第4 期的《GAMP5 的基本概念和内容简介》）

4 仪表合规性探讨

一般来说，目前仪表设备通常是称为卫生型，较少被称为无菌型，但对于用于无菌药品生产场合以及与无菌药品直接接触的仪表设备，除了一定有卫生型要求之外，往往还特别强调严格灭菌和密封隔离等防染菌的要求。

所以说，一般有GMP 要求的生产设备和场合，尤其是与药物物料直接接触的仪表一定是卫生型的，如果药物是无菌药品，则除了必须满足卫生要求外，还必须满足防染菌的无菌要求。因此一般卫生型仪表设备不一定满足无菌要求，但有无菌要求的一定是卫生型的。另外，卫生型仪表设备常常采用不锈钢快开卡箍接口（但也不是全部），而采用不锈钢快开卡箍接口的仪表设备并不一定就是卫生型。这些都是比较容易混淆的。

实际上，GMP 或GAMP 都不是针对仪表和控制阀本身的规范和标准，它们除了对与药品质量有关的计算机化控制系统、数据采集处理系统或产品（尤其是软件）有满足计算机化系统验证CSV、电子记录和电子签名（如：美国联邦法规FDA 的21CFR Part11）方面的要求，对与药品质量相关的物料和环境直接接触的仪表或控制阀有满足卫生型和无菌要求之外，并没有提出其它比较直接和完整的要求。目前国外的现场仪表或控制阀生产企业很多都有卫生型产品，他们当中相当一部分都获取了美国3-A 认证和欧洲EHEDG 卫生型认证的证书，这些已被认证的仪表和控制阀产品及其供应商的名单都可以从他们的网站查到（如：艾默生、E+H、西门子等公司的各类卫生型变送器、传感器和现场仪表；宝德、盖米、阿法拉伐等公司的卫生型阀门；卓罗尼克、维萨拉等公司的卫生型温湿度传感器等。具体可参见美国3-A 和欧洲EHEDG 公布的认证清单）。一般这些供应商都应该可以提供他们产品的卫生型认证的证书文件，不过用户也要注意这些证书的有效期。

由于目前对于有关计算机化控制系统、数据采集处理系统及产品（尤其是软件），本身还没有一个公认和权威的认证机构承担这方面的测试和认证工作（包括有关法规和指南的制订机构或组织，如ISPE），因此大部分这方面产品的CSV 认证文件还是由供应商自己提供。目前国外一些著名的系统、仪表和软件供应商据称都能提供符合CSV 要求的系统、仪表和软件产品，并能提供相应的合规性文件（如：西门子的PCS7 系统、BMS 系统、WinCC 软件、罗克韦尔的ControlLogix 系统、ABB 的800x 系统、艾默生的DeltaV 系统、欧陆公司的6000 系列记录仪、霍尼韦尔的EBI 系统、Wondware 的InTouch 软件、GE 的iFIX 软件、维萨拉的环境连续监测系统等）。

图4 卫生型仪表与设备

国内仪表和控制阀行业应该也有很多卫生型产品，但是因为我国暂时还没有自己的卫生型产品标准，也缺少比较权威的认证机构，因而他们的产品还缺乏严格的产品认证。所以，从性能价格比考虑，在选用这类产品时需要从卫生型机理、现场使用经验和现场实际要求和效果方面做认真和慎重的评估。

但有一点需要注意，即我们在采用已经取得国外认证（包括3-A 等）的卫生型产品时，也依然要注意在实际应用中是否真正满足卫生型要求。例如，目前大部分的球阀，由于它们的球体与阀座基本上无法快速分离清洗，因而无论球阀是处在打开或关断状态下，曾经被某物料黏附过的阀座内表面是很难清洗，更难确保清洁干净。所以，实际上这种即便是取得国外认证的卫生型球阀，在卫生型要求比较严格的情况下，显然也是不适用的。这就是为什么在许多食品药品生产过程中，选用卫生型隔膜阀和卫生型蝶阀居多的原因。

5 现状及发展

仪表在向卫生型和无菌型发展的过程中，目前最大的困难是我们许多供应商和用户对所谓卫生型和无菌要求缺乏认识，对国外的有关标准缺乏真正的了解，同时我国暂时也还没有自己的卫生型产品标准，缺少比较权威的认证机构。所以要克服上述困难，必须逐步加强开展相关的宣传和改进工作，让供应商和用户对卫生型和无菌要求有更深刻的了解与认知，重视其在食品药品生产过程中的重要作用。同时，在加强对国外有关卫生型标准的宣传和研究基础上，我国有关部门也应该研究尽早制订我国自己的卫生型标准和认证制度。

近几年来，随着医药行业中合规性交流的加深，尤其是我国对药品生产质量管理要求的提高（包括新版GMP 规范的发布和实施），越来越多的人对国外GMP 和GAMP 有了更深入的了解和理解，在仪表设备的选用上越来越重视卫生型和无菌要求，这也促进了仪表供应商对自己相关产品的合规性标准、质量和认证工作的重视。

在医药、食品行业，无论是仪表供应商还是用户都会越来越重视卫生型和无菌要求产品的标准、质量、认证和应用工作，减少现在许多不合格或虚假的所谓卫生型和无菌型产品现象。

[1] 汤继亮.GAMP5 的基本概念和内容简介[J]. 医药工程设计， 2012(4).

[2] 国家卫生部.药品生产质量管理规范（2010 年修订）[M].2011.1.

[3] ISPE.GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.2008.

[4] 汤继亮.3-A 卫生标准的由来及目录内容[J]. 医药工程设计， 2011(4).