实施工艺集成模块化制药工程项目的探讨

周立法 任玉金 陈禹池

（1.森松集团（中国），上海 201323；2.Pharmadule 上海，201323）

工艺集成模块化系统装置概念的提出源于“模块化生产”（Modular Production），尤其是与制药工艺相结合的模块化装置是近几年来我国制药装备行业进行技术创新，提升企业技术水平的发展方向。模块化系统和厂房的设计与建造，因其具备了建设周期短，建造成本低，工艺操作优化而集中，抗风险能力强，和内在品质优良的特点逐步为大家所接受，这也是在制造业转型时，制药装备行业求发展的必然趋势。

何谓“模块化”装置呢？“功能模块化产品是指自身能独立实现某些特定功能，由设备、管道系统、自控系统和平台等组成的成套装置，通过多个模块的组合，以最大限度地获得和满足用户对时间和空间的需求。也可以组装成符合GMP 要求的大型成套装置或生产线”[1]模块化制药装置在现实工艺功能的前提下可以最大限度地缩短设备、设施和厂房的建设周期，由于工艺操作高度集成可以极其方便、灵活、快捷的在用户现场进行安装调试，便于用户生产现场的空间扩延和产能扩容，目前市场上已经出现了典型的模块化装置有：CIP 清洗系统、药液配置系统、纯水制备系统、生物发酵系统等模块化装置，均可在一个集成平台上完成各类工艺操作。这种具备了安装灵活便利，产能扩容方便，调试简便快捷，维修集中方便的工艺集成模块化装置越来越受到药厂的欢迎。

对工艺集成模块化制药工程项目的设计和建造过程，本文依据GMP 规范的要求，分设计、建造和验证三个层面作一简明论述。

1 源于合理、合规设计的模块化工程项目

工艺集成模块化制药工程项目（以下简称模块化项目）的实施过程是一个源于设计而终于验证的过程。项目的设计基于用户“URS”所描述的生产需求，为客户“量身定做”的设计。具备了两个特点，一是工艺操控优化集中于一个平台上，即模块化装置；二是快速、便捷、灵活的“异地建造”。其流程如图1 所示。

1.1 药品质量源于设计。基于用户URS 的模块化项目设计的第一步为工艺设计，而工艺流程图PFD 又是包括对生产工艺描述、工艺物料平衡、装备产能计算、工艺单元操作集成在内的一系列工艺描述文件。

当PFD 完成后，再进行P&ID 图的设计进而对工艺、自控仪电和公用工程进行更为详细的描述，并提出完整的项目工艺设备和公用设施的技术规格书。

经与用户多次沟通交流，修改审核，确保设计符合用户URS 要求。其设计可以分四个阶段进行，即可行性研究、概念设计、基础设计和详细设计。使用3D设计软件进行设计与审核规避在模块化集成平台上操作的相互干扰，最后形成施工图纸。其流程见图2。

图1 模块化工程项目实施流程

1.2 工艺集成模块化系统也是一种为便利操作的工艺网络化结构，要使设计达到URS 的规定目标，就要使这个系统中各个工艺操作单元做到工程的系统化、实用化和规范化，这样我们就可以依赖常用的“计算机设计”，在最短的时间内完成在工艺设计过程中碰到的较为复杂的难题，从而使工程项目的设计更趋于完美。尤其是在对主要生产车间的布置方面，更要进行全面完善，合规合理的考虑，诸如：最大限度地满足工艺生产和设备产能的要求，有效地利用车间空间，便于今后生产的扩展，人流、物流分开不交叉为车间的技术指标先进性和节能增效创造条件，对物料、中间体，产品的输送转运，路线最短而最经济[3]。使模块化工厂可以连续，高效的使用。一个好的设计可以确保对工艺、仓储、人物流、公用工程、辅助生产区域很好的对接，确保受控区域满足GMP 要求。

1.3 在模块化项目的设计阶段就要进行风险控制。使项目在执行的过程中有较高的风险预见性、可控性，满足工艺操作的最佳标准。我们实施GMP 的目的在于 “最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染，以及混淆、差错等风险，确保可以持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”[4]。因此“设备布置是设计工作重要的一环，布置的优劣对项目的建设投资效益等都有影响”[5]，摒弃传统的设计思路，注重物料的防污染转运；设备无尘、无痕、无脱落物。“洁净生产模块设置在车间上方向，各模块之间合理布置，确保不同功能模块既可以相互独立，又方便连结搭配”[6]。把“安全、有效、质量可控”的原则系统化地融合到项目设计中。

1.4 模块化项目的设计是将各种工艺操作因素有机地结合为一个整体，从而使工艺设备系统具备良好的功能品质，便捷的可操作性，运转稳定而均衡，这些都是用户URS 所期望的目标。由此设计而成的工艺集成模块化系统装置，才是一个合理、合规而经济适用的集成平台。

2 基于精心施工制作的模块化项目的建造

精心设计还要精心建造，才能做出一个品质优良的模块化制药工程项目。

图2 工艺设计实施系统图[2]

2.1 工艺集成操作平台的模块化划分。药品生产是一门涉及多学科的制造行业，由于工艺多样性，操作过程的复杂性，有时会出现冗长的生产线，也会因需要对生产环境有严格要求出现不同级别的洁净区域。如何来划分模块？除了严格按工艺划分外，还要兼顾制造、运输及用户现场安装的多种需求，常规做法是按集装货柜尺寸大小来初步拟定一个小型模块的大小，其划分见表1 所示。

在模块划分时，还要关注以下几点：

（1）凡涉及有洁净级别要求的洁净区，应尽可能集中在几个可以“无缝”对接的模块中；

（2）生产传送带（线）涉及穿过不同洁净度的区域时，应断开连接，分别设置，以模块对接面为交接面；

（3）洁净管道宜用快开式连接或在用户现场自动焊方式连接；

（4）电器仪表控制线要留有充分的长度，便于两个模块间的连接；

表1 集装箱货柜规格尺寸表

（5）送回风管道以两个模块为交接面宜用法兰连接；

图3 模块化的划分架构图

（6）所有交接面在制作完成后，应做有效保护，避免外界污染。

2.2 模块化工程项目工厂化制造过程见图5 ～图11 所示（注：本文中的照片均摘自Pharmadule 样本）

模块的制造先把整个工程项目中核心部分在一个安全、洁净的环境内建造组装，确保关键工艺设备制造的合规性，以及在用户现场安装组合的紧密匹配。

2.3 模块化项目以健康、安全和环保的策略进行设备建造的选材、制造、组装和调试。用其特种的价值给用户“量体裁衣”式的质量检测，满足用户URS 要求，对建造的全过程进行监管，保障了所有符合标准和规范的厂房设施在项目可控范围内顺利完成。

图4 在用户现场组装后的模块化工厂

3 模块化项目终于合理、合规的GMP 验证检查和全面完善的人员培训

3.1 任何制药工程项目都要经过GMP 验证合格，方可投入生产，模块化工厂也不例外。因此，在项目实施初期就开始为整体项目验证作准备了。一个扩展式的V 模型为模块化项目的全过程验证提供了可控、可操作的工序程序。见图12。

图5 模块化工程项目工厂化制造过程基本流程

图7 制造工厂安装和FAT 检查

图8 起吊与安全运输

图9 用户现场的组合安装

图10 IQ/OQ 和试车

图11 用户现场的GMP 验证检查

3.2 除有良好的模块化设备的建造环境外，在项目实施过程中质量监控也是保证模块化项目能优质合规地建成的一项重要措施。完善的工程建造质量保证体系应该贯穿于项目的实施全过程，详见图13 所示。

3.2.1 模块化工程项目质量管理体系是以过程方法为基础的管理体系

● 确定业主URS 即用户对项目的具体要求和期望目标值；

● 为实现这一目标而建立的工程项目质量指标和质量方针；

● 环环相扣的内部审核保障每个环节均能有效而又实际地被监管和检测；

● 及时清除项目实施过程中的异常因素，完善多阶段的确认工作；

● 在受控条件下开展对偏离目标值的原因进行分析，有效地规避风险发生；

● 在实施过程中开展持续的改进、提高活动，为造就一个优良工程打下基础。

3.2.2 在该工程质量管理体系下，把诸多关键元素，例如：对象（指材料、外购件、设备等）、手段（指施工器具、仪表等）、方法（指制作方法、检验方法、验证方法等）、环境（指施工场地的条件）、时间（指进度表、效率等）标准化，做到合规有序，全进程的动态管理。

3.3 模块化项目从实施初期就要制定出验证主计划（VMP），在装备制造厂汇同用户完成调试/工厂验收测试（FAT）以及设计、安装、运行的确认（DQ、IQ、OQ）及时提供工艺验证/清洗验证（PV/CV）方案。在现场安装试车后，完成性能测试（PQ）确认。全方位、全过程为用户进行专业的培训，使其能够熟练操作系统，最终完成项目的验收报告，呈给药监部门审核检查，直至取得GMP 认证证书。

图12 模块化工程项目的全过程验证图

图13 模块化工程项目实施过程的质量管理体系图

4 结束语

制药工程项目实施GMP 验证有3 个要素：过硬的硬件、有安全可靠的软件和人员素质全面可靠的培训。从上面论述，可以悟出模块化项目的设计与建造不是几台设备简单地机械式的凑合拼装，而是经过与用户反复沟通交流进行工艺操作优化的整合组装，使整个制药项目做到工艺流程优化，操作系统稳妥可靠均衡，各类工艺因素融汇在一起的一个有机组合体。这种源于设计，终于验证的“异地建造”用户现场快速灵活组装的模块化制药工程项目，是在制造业转型时期，提升企业制造技术水平，值得倡导的好形式。

[1] 汤卫华.功能模块产品在医药行业的应用[J]. 机电信息，中国制药装备，2005 (10).

[2] （日）玉置明善，玉置正和.化工装置工程手册 [M]. 兵器工业出版社， (1991).

[3] 化工工艺设计手册 [M]. 国家医药管理局上海医工设计院.化工工业出版社.

[4] 药品生产质量管理规范及附录 [S]. 国家食品药品监管管理局.

[5] 刘文光，沈忠英.原料药装置设备布置的几个特点[J]. 化工医药工程，2014 (3).

[6] 陈力强.多功能原料药中试车间的设计理念[J]. 机电信息，中国制药装备，2014 (5).