清热化湿方治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎

薛建华,杜秀萍,张银华,陈建杰,孙莲娜

(1.上海市浦东新区传染病医院 肝科，上海 201299；2.上海中医药大学附属曙光医院 肝科，上海 201203)

慢性乙型肝炎(CHB)是一种进展型疾病，病情迁延不愈，反复肝组织炎症发生,大多可以进展为乙肝肝硬化，甚至进展为HBV相关性肝细胞癌[1]。恩替卡韦是一种在全球和我国被批准的核昔类似物，其疗效确实，安全性好，但长期治疗易出现耐药性,且HBeAg的血清学转换率低。笔者采用恩替卡韦联合中药治疗慢性乙型肝炎60例，并与单用恩替卡韦治疗的患者进行比较。现将结果报告如下。

1 临床资料

120例患者均为2010年1月—2013年10月上海市浦东新区传染病医院(曙光医院浦东肝病专科分院)及上海中医药大学附属曙光医院门诊患者,均符合2005年中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》的HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎诊断标准。按照1991年中国中医药学会肝病分会修订的慢性乙型肝炎中医证型辨证标准，中医辨证为肝胆湿热型[2-4]。采用随机对照研究方法，将患者分为2组。治疗组60例中男4l例，女19例，平均年龄(42.83±12.70)岁；对照组60例中男45例，女15例，平均年龄(42.37±11.07)岁。2组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除肝功能失代偿期、自身免疫性疾病、肝癌、重大器官疾病等。一般资料比较，2组的试验条件(性别构成比、年龄、病情、病程和职业分布等)经统计学处理差异无统计学意义(P>0.05)，资料具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 治疗组患者予清热化湿方联合恩替卡韦。1)清热化湿方：茵陈12 g，苍术12 g，炒白术12 g，炒栀子12 g，制大黄6 g，茯苓12 g，车前草12 g，半枝莲9 g等(由浦东养和堂中药饮片有限公司统一加工备置，药物浓煎200 mL)；2)恩替卡韦，0.5 mg(每片0.5 mg，美国百时美施贵宝公司生产)口服，1次/d。对照组:恩替卡韦，0.5 mg(每片0.5 mg，美国百时美施贵宝公司生产)口服,1次/d。2组患者均治疗观察18个月，随访12个月。治疗18个月后中药停用，而恩替卡韦继续服用。治疗观察期间均不加用其他降转氨酶、抗病毒药物和免疫调节药物。

2.2 观察项目和指标 分别观察患者治疗3个月、6个月、1年、1.5年、停服中药后1年的HBV-DNA定量、HBeAg的定量，测定肝功能及中医证候(胁肋胀痛、舌苔黄腻、纳呆呕恶、厌油腻、尿黄等)。

2.3 疗效判定标准 完全应答(显效):ALT复常，HBV-DNA、HBeAg均阴转；部分应答(有效)：ALT复常，HBV-DNA阴转，但HBeAg仍阳性；无应答(无效):未达到上述指标者；持续应答：完全应答(显效)或部分应答(有效)者，停服中药后1年仍为显效或有效者；复发:治疗结束时为显效和有效，停服中药后6月内出现ALT异常及HBV-DNA阳转者；中医证候疗效评定标准参照中医证候疗效评价标准《中药新药临床研究指导原则》(试行)。

2.4 统计学方法 用SPSS 18.0统计软件进行分析，研究中的计量资料均使用t检验，计数资料进行有效率总结，以P<0.05为具有统计学意义。

3 结果

2组治疗后有效率、ALT复常率、证候改善及HBV-DNA阴转率等见表1～5。

表1 治疗后有效率(n=60) 例

注：与对照组比较，#P<0.05。

表2 治疗前后2组患者ALT复常率比较(n=60) 例

注：与对照组比较，#P<0.05。

表3 中医证候改善情况(n=60) 例

注：与对照组比较，##P<0.01。

表4 2组HBV-DNA阴转率比较(n=60)

表5 2组HBeAg阴转率比较(n=60)

注：与对照组比较，#P<0.05。

观察结果提示，治疗组在HBeAg阴转率方面优于对照组。由此得出清热化湿方联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性湿热型慢性乙型肝炎能有效地提高HBeAg阴转率。

4 讨论

慢性乙型肝炎最主要的治疗目标就是最大限度地长期抑制或消除HBV。因此,其治疗虽然有抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗等多种方法，但抗病毒治疗是其关键[4]。恩替卡韦是新一代的抗乙型肝炎病毒药物,通过竞争乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物，高效地抑制HBV聚合酶，通过竞争抑制DNA指导的RNA聚合酶及DNA指导的DNA聚合酶,从而达到抑制了DNA至mRNA转录和负链DNA至正链DNA的复制。HBV-DNA载量的测定是观察乙肝抗病毒疗效的主要指标[5-7]。

慢性乙型肝炎属祖国医学中“黄疸”“胁痛”“腹胀”“积聚”的范畴。文献研究显示，其中医病理主要与以下两方面密切相关：肝损伤的发病及病理演变与湿热有关，瘀血阻滞是肝损伤病程中的重要病理因素。而感受湿热或湿热疫毒为慢性乙型肝炎的首要病因。本病病位在肝，涉及脾、肾。而正气不足为内在条件，饮食不节、情志不舒是诱发因素。《金匮要略》云：“黄家所得，从湿得之。”《证治汇补》说：“湿热郁火，风令外侵皆令胁痛。”湿热毒邪是慢性乙型病毒性肝炎中医发病病机的关键所在，因此清热化湿法是中医治疗湿热型慢性乙肝的关键[8-11]。

清热化湿方由茵陈、苍术、炒白术、炒栀子、制大黄、茯苓、车前草、半枝莲组成。现代药理学研究[12]表明：茵陈含有篙属香豆素、色原酮类、茵陈二炔、脂肪油及茵陈多肽等有效成分，具有利胆、抗肝损伤、解热镇痛消炎及免疫调节作用。同时研究[13]表明，在免疫调节方面，茵陈蒿具有促进白细胞分裂，增加白细胞数目,提高T细胞免疫的活性，参与机体免疫调节和诱生干扰素等作用，因而能从多方面提高机体免疫功能。苍术含有挥发油，作用广泛，具有抗炎、保肝、利尿、抗胃溃疡、抗心律失常、抑菌等一系列作用；白术具有利尿、抗肿瘤、抗菌抗炎以及免疫调节作用。二者具有利尿、抗炎作用以给邪出路。白术调节免疫以增强正气[14]。栀子中含有环烯萜类栀子甙，为利胆护肝的主要成分，可以明显地抑制肝脏组织疤痕形成以及胶原沉积。栀子甙可以显著抑制CCL 4诱导的小鼠α-SMA表达，从而阻止肝纤维化的进程[15]。大黄具有清除肝细胞炎症和胆汁淤积，清除氧自由基，减轻脂质过氧化反应，保护肝脏功能的作用[12]。通过CC1模型,茯苓的有效成分茯苓三萜能够有效降低肝脏血清学指标，对受损肝脏有保护作用。另外从肝组织病理切片发现，治疗组的肝纤维化病变得到改善，表明茯苓有一定的抗肝纤维化作用[16]。车前草能减轻氧自由基对肝细胞的损伤。齐墩果酸为车前草有效成分，其能明显地降低实验性肝损伤动物的血清丙氨酸氨基转移酶，减轻肝细胞的变性、坏死以及肝组织的炎症反应和纤维化过程，促进肝细胞再生，加速坏死组织修复，车前草水提取物对小鼠实验性肝损伤有保护作用[17]。半枝莲有解热作用及对癌细胞的抑制作用，半枝莲保肝作用为抗脂质过氧化反应，保护肝细胞膜结构的完整，阻断常见肝损伤途径[18]。

从本组临床治疗观察发现,治疗组HBeAg阴转率、肝功能改善率、中医证候改善率均有统计学意义(P<0.05)，HBV-DNA转阴率治疗组也优于对照组。清热化湿方联合恩替卡韦能积极改善CHB患者肝功能，改善临床证候，提高HBeAg阴转率。故中药清热化湿方联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎是临床上有效而切实可行的治疗方案,本治疗方案有助于发挥中医中药在治疗慢性乙型肝炎中所具备的独特优势。鉴于方中中药亦具有调节抗肝纤维化作用以及对于癌细胞的抑制作用,故本方对慢性乙型肝炎患者乙肝肝硬化及HBV相关的肝细胞癌发生率的影响有待进行更进一步的长期随访及大样本的临床观察。

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