乙肝肝硬化患者凝血及纤溶功能变化的临床意义

吴春晓++++++周晓蕾++++++李林芳++++++董杰

[摘要] 目的 探讨乙肝肝硬化患者的凝血及纤溶功能变化的临床意义。方法 对正常人群和不同临床分期的肝硬化患者进行凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白质原（FIB）、血小板（PLT）血管性血友病因子（vwF），尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）、纤溶酶原激活物的抑制物（PAI）检测，结果应用 SPSS13.0统计学软件进行统计分析。结果 肝硬化患者PT、APTT、TT、uPA、PAI、vwF均明显高于健康对照组，PLT、FIB 明显低于健康对照组。 结论 凝血及纤溶功能与肝硬化患者的疾病进展程度密切相关，对肝硬化患者出血的治疗和抢救有重要临床意义。

[关键词] 肝硬化；凝血功能；纤溶功能；临床意义

[中图分类号] R575.2[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）15-0035-03

The clinical significance of in coagulation and fibrinolysis functions for patients with hepatitis B liver cirrhosis

WU Chunxiao ZHOU Xiaolei LI linfang DONG Jie

Department of Infectious Diseases，the Third Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University，the Peoples Hospital of Zhuhai in Guangdong Province，Zhuhai 519000，China

[Abstract] Objective To discuss the clinical significance of coagulation and fibrinolysis functions for patients with hepatitis B liver cirrhosis. Methods The prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），thrombin time（TT），fiber protein（FIB），platelet（PLT），von Willebrand factor（vwF），urokinase type plasminogen activator（uPA） and plasminogen activator inhibitor（PAI） of normal people and patients with liver cirrhosis in different clinical stages were detected，the SPSS13.0 statistical software was used for statistical analysis. Results The PT，APTT，TT，uPA，PAI and vwF of patients with liver cirrhosis were all significantly higher than those of the healthy control group，while the PLT and FIB were significantly lower than those of the healthy control group. Conclusion The coagulation and fibrinolysis functions are closely related to the disease progress for patients with liver cirrhosis，which has important clinical significance for the treatment and rescue of bleeding for patients with liver cirrhosis.

[Key words] Cirrhosis of the liver；Blood coagulation function；Fibrinolytic function；Clinical significance我国是乙型肝炎高发区，乙肝肝硬化是在反复损害肝脏的慢性乙肝基础上发生的广泛肝细胞坏死，纤维组织增生，质地变硬，最终导致肝硬化。肝硬化同时也引起凝血功能和纤溶系统的一些改变，乙肝肝硬化患者常见并发症就是出血，严重时可导致死亡 。本研究通过对125例乙肝肝硬化患者的血小板的变化以及凝血、纤溶功能指标的一系列指标改变进行分析，为防治肝硬化出血、判断预后提供一定依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择本院2010年9月～2012年6月门诊及住院乙肝肝硬化患者125例为肝硬化组，其中男82例，女43例，年龄32～75岁，平均56.2岁。125例患者乙型肝炎病毒表面抗原均为阳性，经临床和影像学检查确诊为肝硬化，并排除合并造血系统疾病。未应用激素、抗炎药物、避孕药及其他影响凝血功能的药物，肝功能Child-Pugh分级：A级42例、B级45例、C级38例，另外选择同期正常体检者100例为对照组，两组的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

所有受试者均清晨空腹静脉采血， 尽量不用止血带抽血， 用柠檬酸钠抗凝管抽血以及用2%EDTA-Na抗凝管抽血，分别选用美国贝克曼ACL9000全自动血凝仪、美国BI0550酶标仪及其配套试剂进行凝血、纤溶检测；选择雅培公司的CD3700全自动血细胞计数仪进行血小板计数检测。均使用配套标准血浆作标准曲线，并用质控血浆监控实验结果的准确性，所有项目均按标准操作规程操作，检测时严格质量控制。

1.3统计学处理

应用 SPSS13.0统计学软件进行统计分析和处理，计量资料以（x±s）表示。两组间均数比较采用t检验或F检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

肝硬化患者PT、APTT、TT、uPA、PAI、vwF均明显高于健康对照组，PLT、FIB明显低于健康对照组，说明在Child-Pugh 分级中，分级越差，肝细胞损伤越严重，各项指标越明显（表1，表2）。

3 讨论

肝脏是机体代谢的重要器官，肝脏可以合成凝血酶原、凝血因子和抗凝血酶等物质，也是产生纤溶酶原和纤溶酶抑制物的主要场所。当肝细胞受损时， 由于维生素 K的缺乏或者患者肝功能的不全， 会导致人体机体内部的多种凝血因子和抗凝血因子的合成减少，清除组织凝血活酶和被激活的纤溶因子的能力下降 、活化凝血因子的清除率下降和血小板数量、质量下降，纤溶活性增强， 从而致使人体正常的凝血和纤溶平衡打破， 加速血管内凝血，引起凝血功能紊乱[1-2]。

PT是反映凝血因子I、II、V、VII、X的含量或循环抗凝物质的存在，APTT是测定内源性途径凝血因子VIII、IX、XI、XII的活性，同时也受I、II、V、X因子的影响；TT是反映患者血浆纤维蛋白原的水平及类肝素抗凝物质的水平，其延长表示纤溶活动亢进，纤维蛋白降解产物和血液中类肝素抗凝物质增多，其测定值和异常率与肝功能损害程度呈正相关[3-4]。FIB是在肝脏中合成的参与凝血过程的重要物质， 是凝血交联反应最后一个酶的反应底物，同时也是纤维蛋白溶酶的作用底物，是由肝实质细胞合成的一种急性反应性蛋白质，其含量高低是反映肝硬化时肝损害造成的蛋白和生物酶合成的下降程度， 是凝血功能障碍较敏感的指标[5]。

血小板主要来源于骨髓成熟的巨核细胞，通过黏附、聚集和释放凝血因子等功能发挥重要止血作用。由于乙肝病毒对骨髓造血细胞的抑制作用以及肝功能受损时清除内毒素的能力降低，内毒素诱导血小板的凝集，激活并损伤血小板从而导致血小板破坏增多，数量下降；另外肝硬化患者脾功能亢进也使血小板破坏增多，寿命缩短[6]。vwF是一种粘附蛋白，由血管内皮细胞合成，血浆中的vwF为分子量不等的多聚体，vwF多聚体的大小与功能有密切关系，其分子量越大，与血小板结合能力越强，更能促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。vwF可作为反映内皮细胞功能状态和损伤程度的指标[7]，肝硬化患者vwF升高提示其体内存在明显的血小板活化和内皮细胞损伤。

uPA是纤溶酶形成的启动物质，uPA与细胞表面的受体uPAR有高亲和力结合，结合后加速纤溶酶的形成，促发蛋白质水解酶级联反应，破坏细胞外基质和基底膜，将纤溶酶原转化为纤溶酶，活化基质金属蛋白酶（MMPs），从而降解细胞外基质（ECM）在 Disse间隙过度沉积[8-9]。在肝硬化发展过程中，uPA的表达与肝纤维化进程呈正相关性，在肝硬化代偿期、肝功能不全时，由于缺乏正常的纤维组织的支撑和营养作用，肝细胞受损，uPA可激活血浆转化生长因子（TGF-β1），进一步促进肝星状细胞（HSC）的激活，加速肝纤维化的发展[10]。肝硬化程度的另一个重要指标纤溶酶原激活物（PAI）主要由内皮细胞和肝脏分泌，是通过调控 uPA 和组织型纤溶酶原活化剂的活性来阻止蛋白水解，这与肝脏再生纤维化有关的组织重构密切相关，随着纤维化的进展，PAI 表达增强，导致纤溶系统活性抑制，阻滞MMPs活性，加速肝纤维化的发展[11]。

本研究发现，肝硬化组的PT、 APTT、 TT、 vwF、uPA、PAI较对照组明显增高，而FIB、 PLT值则明显下降，并且在Child-Pugh 的分级中，分级越差，肝细胞损伤越严重，两者的差异就越明显，其凝血、纤溶功能指标异常程度与肝硬化的程度相关，考虑肝硬化患者处于一个低凝、纤溶系统受损的状态，存在出血倾向及消化道大出血的风险，故联合检测凝血、纤溶功能指标有助于了解肝硬化患者的肝功能损伤程度，监测患者出血倾向，防治消化道大出血以及指导临床用药有重要意义。

[参考文献]

[1]丁德平，孟忠吉，柯昌征，等. 乙肝肝硬化患者 FIB-4 指数与 Child-Pugh 分级相关性研究[J]. 湖北医药学院学报，2013，32（3）：245-247.

[2]李玮，王缚鲲，安黎云. D-二聚体检测方法及临床应用进展[J]. 解放军医药杂志，2013，25（5）：80-83.

[3]胡晓，冯立民，王佳丽. 肝硬化患者血浆凝血因子Ⅷ及常规凝血指标检测结果分析[J]. 实验与检验医学，2013， 31（1）：24-26.

[4]黄晋，杜秀芳. 血凝四项在肝硬化患者诊治中的临床应用研究[J]. 中国医药指南，2012，10（10）：564-565.

[5]Nishant Poddar，Boris Avezbakiyev，Zili He，et al. hepatocellular carcinoma presenting as an incidental isolated m alignant portal vein thrombosis[J]. Journal of Gastrointestinal Cancer，2012，43（3）：486-489.

[6]曾婷婷，江虹，罗顺达，等. 878例HBsAg阳性者病毒载量与血小板参数的关系[J]. 检验医学，2013，28（4）：283-286.

[7]李旭，蔡双明，宁佐伟，等. 螺内酯对肝纤维化大鼠肝窦血管生成的抑制作用[J]. 南方医科大学学报，2012，32（8）：1135-1142.

[8]Parichut Thummarati，Sitsom Wijitburaphat. Tuangporn Suthiphongchai. High level of urokinase plasminogen activator contributes to cholangiocarcinoma invasion and metastasis[J]. World Journal of Gastroenterology，2012，18（3）：244-250.

[9]Kyoung Soo Kim，Yeon-Ah Lee，Hyun Mi Choi，et al. Implication of MMP-9 and urokinase plasminogen activator（uPA） in the activation of pro-matrix metalloproteinase（MMP）-13[J]. Rheumatology International，2012，32（10）：3069-3075.

[10]Jiao Yue，Kun Zhang，Jian Feng Chen. Role of Integrins in Regulating Proteases to Mediate Extracellular Matrix Remodeling[J]. Cancer Microenvironment，2012，5（3）：275-283.

[11]张彦萍，田园园，白林林，等. 纤溶酶原激活物抑制剂1siRNA对大鼠肺纤维化的治疗作用[J]. 中国病理生理杂志，2013，29（5）：900-905.

（收稿日期：2013-12-23）