鲍曼不动杆菌的耐药性与抗菌药物使用强度的相关性分析

何 乐，肖淑珍，韩立中，方 洁*

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院临床微生物科，上海200025)

细菌耐药性是全球广泛关注的医学及社会问题。长期以来，人们对细菌耐药性的研究集中在特定抗菌药物对病原菌的抑菌机制，以及特定病原菌对抗菌药物的耐药机制上。研究发现，抗菌药物的用量与细菌耐药率之间存在一种宏观的量化关系，细菌耐药性的发展除了与细菌和药物自身的特点相关外，可能还与抗菌药物的用量、临床用药管理模式以及所在的地区相关[1，2]。细菌耐药性与抗菌药物用量的相关性非常复杂，世界各国在这方面已开始了数年的探索工作，有些国家政府还成立了专门的机构监测和分析细菌耐药性与抗菌药物使用强度(antibacterial use density，AUD)之间的关系[3]。不动杆菌属是导致院内感染的重要病原菌之一，临床上以鲍曼不动杆菌最为常见。感染鲍曼不动杆菌主要引起呼吸机相关肺炎、皮肤软组织感染、尿路感染、继发性脑膜炎和血液感染等，尤其是鲍曼不动杆菌所致感染在重症监护病房(ICU)的危重病人中爆发更为危险[4]，给临床治疗带来很大挑战[5]。本研究对上海交通大学医学院附属瑞金医院2004-2011年住院病人感染的鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物的耐药性进行了统计，并分析耐药性与AUD的相关性，以期为临床合理使用抗菌药物提供依据。

1 资料和方法

1.1 数据来源 本院2004-2011年抗菌药物使用情况的相关数据来源于 “抗菌药物监测网”数据库，利用Excel软件对提取的数据进行筛选、排序和计算。同一时期从住院病人中分离得到的鲍曼不动杆菌的药敏试验结果及耐药率相关数据(剔除同一病人反复分离到的相同细菌)由本院临床微生物科提供。

1.2 AUD监测 限定日剂量(DDD)根据WHO 2008年推荐的抗菌药物DDD，以及《新编药物学》(第17版)规定的成人常规治疗剂量确定，新药根据药品说明书确定DDD。用药频度(DDDs)=药品总消耗量/DDD。AUD=(DDDs/同期收治病人人天数)×100，同期收治病人人天数=抽样时间段内的出院病人数×同期平均住院日。某类抗菌药物的AUD为本院该类所有抗菌药物的AUD加和值。

1.3 细菌耐药率监测 采用Vitek-2 compact全自动微生物分析系统和G-杆菌鉴定卡(法国生物梅里埃股份有限公司)鉴别鲍曼不动杆菌。药敏试验测定试纸购自英国Oxoid公司，包括阿米卡星(30 μg)、庆大霉素(10 μg)、头孢他啶(30 μg)、亚胺培南(10 μg)、环丙沙星(5 μg)、头孢呋辛钠(30 μg)、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(70/35 μg)、哌拉西林钠/他唑巴坦钠(100/10 μg)、头孢吡肟(30 μg)、美罗培南(10 μg)。按照美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推荐的K-B纸片扩散法进行药敏试验，质控菌株为大肠杆菌ATCC 25922(本院临床微生物科保存)。

1.4 统计学处理 用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，用Spearman相关法计算鲍曼不动杆菌对每种抗菌药物的耐药率及其与AUD的相关性。

2 结 果

2.1 AUD监测结果 2004-2011年本院住院病人的AUD监测结果见表1。由表1可见，2004-2009年第一代头孢菌素的AUD呈逐年下降趋势，但是2010和2011年又有明显上升；第二代头孢菌素的AUD增长较快；第三代头孢菌素的AUD在2010和2011年有些微下降；第四代头孢菌素的AUD在2007年达到最高值，之后逐渐下降。碳青霉烯类药物的AUD呈逐年增长的趋势；氟喹诺酮类药物的AUD在2004-2008年持续增长，但自2009年起显著下降。

表1 住院病人的抗菌药物使用强度

2.2 细菌耐药率监测结果 2004-2011年从本院住院病人分离得到的鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率监测结果见表2。由表2可见，至2009年，对鲍曼不动杆菌敏感性最高的头孢哌酮钠/舒巴坦钠耐药率也达到了43.6%。至2011年，分离的鲍曼不动杆菌除了对头孢哌酮钠/舒巴坦钠耐药率为37.3%外，对其他抗菌药物的耐药率均>60%。原因是本院分离到鲍曼不动杆菌的住院病人主要集中在ICU，检出的泛耐药菌株比例较大。令人担忧的是，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率逐年上升，至2011年，对亚胺培南和美罗培南的耐药率均已超过67%。

表2 鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物的耐药率

2.3 细菌耐药率与AUD的相关性分析 鲍曼不动杆菌对各类抗菌药物的耐药率与AUD相关性分析结果显示，对亚胺培南和美罗培南的耐药率与碳青霉烯类药物的AUD均呈显著正相关(亚胺培南r=0.952 4，P<0.05；美罗培南r=0.952 4，P<0.05， 见图1)。其他抗菌药物的AUD与鲍曼不动杆菌的耐药率无显著相关性(P>0.05)。

图1 鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物使用强度的相关性

3 讨 论

本研究考察了鲍曼不动杆菌的耐药率与AUD的相关性。由于医院用药存在多种变化因素，同一类药物的具体品种在不同年份可能会因为政策、临床细菌耐药情况、药品供应等多种因素而变化，导致某种抗菌药物在某段时间内完全不使用而在另一时段大量使用的情况，因此采用具体某种抗菌药物的AUD存在太多影响因素，研究结果可能发生偏差。研究发现，细菌对某种抗菌药物的耐药性可能与同类药物的大量使用相关[6]。考虑到细菌对同类抗菌药物可能存在交叉耐药性，因此使用一类药物的AUD与某种细菌的耐药率进行相关性分析，能够避免某一具体药品使用情况不稳定引起的偏差，也可以充分考虑交叉耐药性的因素，从而在统计学上更准确、更稳定地反映细菌耐药率与AUD之间的关系。

本研究旨在从宏观层面考察AUD与鲍曼不动杆菌耐药率的相关性，但实际上可能有个别病人在外院接受过抗菌药物治疗，转诊至本院后才有药敏试验数据，在这样的情况下， AUD实际值比监测值更高。作者认为，一方面，本研究历时8年，时间跨度较长，总体来说偶然因素的影响较小；另一方面，也提示作者将研究范围扩大至全区、全市乃至全国非常有必要，了解AUD与细菌耐药率的关系有利于从宏观上指导抗菌药物合理使用。本研究发现，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率与AUD呈显著正相关，对氨基糖苷类、喹诺酮类、含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的耐药率与AUD无显著相关性，该结论与相关报道基本一致[7]。目前临床上仍然认为碳青霉烯类药物是治疗鲍曼不动杆菌的重要药物[8]，但本研究结果提示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率逐年上升，并且耐药率与AUD呈显著正相关。分析原因可能是碳青霉烯类药物在住院病人中，尤其是在ICU病人中大量使用，导致产碳青霉烯酶的变异菌株产生。因此，临床对碳青霉烯类抗菌药物的使用应严格按照用药指征和药敏试验结果，进一步加强管理。根据本研究结果，可推荐头孢哌酮钠/舒巴坦钠作为鲍曼不动杆菌所致感染的首选药物。对于多耐药、泛耐药菌株，建议头孢哌酮钠/舒巴坦钠与四环素类、氨基糖苷类等其他抗菌药物联合用药。近年来，细菌对抗菌药物的耐药性已成为一个日益严重的全球性难题，特别是G-杆菌的耐药率上升尤为突出，全球范围内鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率已超过50%，出现了对所有抗菌药物耐药的全耐药菌株，并且发生率逐年上升。面对日益严重的细菌耐药性及耐药菌株全球传播的问题，医院必须加强对抗菌药物的管理，尽可能延长其使用寿命，降低细菌耐药率，从而保卫人类的生命与健康。

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