青蒿琥酯和复方双氢青蒿素序贯治疗对南苏丹恶性疟疾的疗效

汤学超，李广文，吕春雷

(1.解放军第八十八医院心内科，泰安 271000；2.解放军第八十八医院内分泌科，泰安 271000；3.解放军第八十八医院医务处，泰安 271000)

南苏丹位于非洲中部, 属热带稀树草原气候, 为疟疾的高发区,疟疾终年流行，在雨季发病率尤为突出。驻扎在南苏丹的联合国南苏丹特派团维和官兵大多并非来自非洲国家, 为疟疾易感人群。作者是第11批济南军区赴南苏丹维和医疗队员，回顾性分析了2011年7月-2013年11月在南苏丹瓦乌中国二级医院收治的、并使用注射用青蒿琥酯及口服复方双氢青蒿素片序贯治疗的恶性疟疾病人病历，报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择 选择2011年7月-2013年11月在南苏丹瓦乌中国二级医院收治的、确诊为恶性疟疾，并且接受青蒿琥酯及复方双氢青蒿素治疗的病人55例。其中男性40例，女性15例，年龄22～51(29.5±13.9)岁。入选病人来自南苏丹、俄罗斯、印度、蒙古、肯尼亚、津巴布韦、莫桑比亚、柬埔寨、斯里兰卡等20多个国家，其中南苏丹当地雇员发病人数最多，为27例，占总人数的49.1%。所有病人均符合《实用内科学》第13版疟疾诊断标准[1]。

1.2 方法 调阅上述病人病历，回顾性分析病人一般资料、发病特点、辅助检查结果、治疗及转归情况。治疗前及疗程结束后检查丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性、血肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)含量、血小板(PLT)数、血红蛋白(HGB)含量。所有病人就诊时及次日均以外周静脉血厚血涂片法查找疟原虫,治疗后复查疟原虫。并对2013年7月-2013年11月的15例疟疾病人进行门诊随访及电话随访，记录有无疟疾再燃或复发。

1.3 疗效判定标准 所有临床症状消失, 体征消失, 复查血涂片疟原虫显示为阴性，作为评判治愈的标准。3 d治愈： 用药3 d 体温正常，就诊时的症状全部消失，复查血涂片疟原虫为阴性，达到治愈标准。3～7 d治愈： 用药3 d 病情改善，但是体温未完全正常或血涂片仍有疟原虫, 但用药7 d后体温正常，体征消失，复查血涂片疟原虫为阴性。无效： 用药3 d临床症状无明显变化或恶化，血涂片疟原虫数量无减少。3 d治愈率=3 d治愈病例数/总病例数；3～7 d治愈率=3～7 d治愈病例数/总病例数；总治愈率=(3 d治愈病例数+3～7 d治愈病例数)/总病例数。

2 结 果

2.1 一般情况 55例病人中，合并糖尿病2例、高血压病2例、冠心病1例、伤寒1例、HIV阳性1例。其中46例为首次发病，9例为第2次发病，第2次发病者均为当地雇员。病人就诊时间为发病后8 h～5 d[(28.5±11.2) h]；住院天数为3～7 d[(4.2±1.3) d]。

2.2 临床表现 病人以发热、头痛、乏力为主要症状，体温 39～42 ℃。30例(54.5%)病人伴有畏寒及寒战；32例(58.2%)病人伴有不同程度的消化道症状，包括恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻；2例(3.6%)病人伴有呼吸道症状，如流涕、咽痛、咳嗽。部分病人发病凶险，为凶险型疟疾，涉及胃肠型，表现为全腹痛、反复恶心、呕吐；超高热型，体温42 ℃，神智淡漠，气促。个别病例为脑型疟，表现为剧烈头痛、恶心、呕吐、运动障碍。

2.3 辅助检查结果 就诊时41例病人疟原虫检查为阳性,另有8例入院后2 d 内复查血涂片2～3 次后为阳性,总阳性率为89.1%；6例(10.9%)未找到疟原虫, 但试用抗疟药治疗后, 症状得以控制而证实为疟原虫感染。治疗前、后的肝功能、肾功能、血常规结果见表1，可见用药后ALT、AST、Cr、BUN和HGB量与用药前比较无明显变化(P>0.05)，PLT数较用药前明显升高(P<0.01)，提示恶性疟原虫对PLT有破坏作用， 经过治疗后PLT数短期内能回升。

表1 用药前后肝、肾功能和血常规检查结果

Table 1 Results of liver and renal function tests，and blood routine results before and after treatment

表1 用药前后肝、肾功能和血常规检查结果

**P<0.01，与用药前比较

(cB/μmol·L-1)(cB/mmol·L-1)(zB/U·L-1)(zB/U·L-1)(×109/L)(ρB/g·L-1)58．95±14．06 5．22±1．72 31．87±19．23 34．42±21．00 128．45±32．58 135．95±12．6558．45±12．87 5．37±1．68 32．40±18．95 35．58±21．84 153．18±31．65＊＊138．16±12．60

2.4 治疗经过 55例病人均接受注射用青蒿琥酯(规格 60 mg/支，桂林南药股份有限公司)肌注或静脉注射(其中静脉注射49例, 肌注6例)，首剂120 mg，此后60 mg/d，使用时间1～5 d[(3.2±0.9) d]。分别于最后一次静脉注射或肌注后24、30、48、72 h口服复方双氢青蒿素片(每片含双氢青蒿素32 mg、磷酸哌喹320 mg、甲氧苄啶90 mg，商品名 安立康，重庆通合制药有限公司)2片，共8片。25例病人联合了不同类型的抗菌药物，包括左氧氟沙星、环丙沙星、头孢他啶、阿奇霉素等，34例病人在体温明显升高时静脉注射地塞米松5～10 mg，qd，1～2 d。

2.5 治疗结果 经过1个疗程4～8 d的治疗, 55例病人临床症状消失，外周静脉血涂片疟原虫检查阴性,体温均正常,总治愈率为100%,外周血疟原虫清除率100%。其中3 d治愈52例(94.5%),3～7 d治愈3例(5.5%)。55例病人中，1例病人在肯尼亚营一级医院使用奎宁5 d，仍反复高热，并出现肝功能轻度损害，AST、ALT分别为162 U/L、145 U/L，转入南苏丹瓦乌中国二级医院后，静脉注射青蒿琥酯，8 h后体温正常，4 d后治愈出院，出院后随访肝功能恢复正常。1例病人在一级医院肌注蒿甲醚2 d仍有高热、寒战，后转入本院，静脉注射青蒿琥酯10 h后体温下降至正常，5 d后治愈出院。55例病人中，15例(27.3%)病人完成了1～4个月的随访，未发现疟疾再燃及复发。

2.6 不良反应 从表1可见，治疗后ALT、AST、Cr、BUN与治疗前比较未见明显升高，提示序贯应用青蒿琥酯和复方双氢青蒿素，无明显肝、肾毒性。用药期间有2例病人新出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状；1例病人在注射青蒿琥酯期间，原有的消化道症状好转，但口服复方双氢青蒿素期间，再次出现消化道症状；1例病人发生头晕。共有4例病人出现不良反应，发生率为7.3%。所有不良反应均较轻，且均发生在使用复方双氢青蒿素期间，未影响正常用药，疗程结束后所有不良反应均自行消失。

3 讨 论

青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成分，是一种新型抗疟药物，具有高效、快速、低毒、安全等特点。临床实践证明，青蒿素类药物对各种疟疾均有效，而且对配子体的抑制作用是其他抗疟药所不具备的，其对配子体的杀灭有利于控制疟疾流行，目前已替代了传统抗疟药喹啉的地位，被WHO批准为治疗恶性疟疾及合并并发症疟疾的首选药物[2]。尽管青蒿素类药物抗疟作用强大，但近几年逐渐凸显出的耐药性问题，特别是WHO已开始重视因使用青蒿素类药物产生的疟原虫耐药性，则可能成为今后能否长久持续推广应用的主要障碍[2]。为避免耐药性, WHO推荐联合用药, 以不同方式攻击疟原虫。青蒿琥酯为青蒿素的衍生物,稳定性好,对红内期疟原虫有强大且快速的杀灭作用, 能快速清除疟原虫, 迅速控制临床症状，对耐药的恶性疟疾有很好的治疗作用。在中国、越南、泰国等，青蒿琥酯是抗多药耐药的恶性疟和重症疟疾的首选药物，尤其是对成人重症疟疾，它比奎宁更安全有效。复方双氢青蒿素片为复合制剂，其中磷酸哌喹的抗疟作用与氯喹相似，口服吸收后储存于肝脏，之后缓慢释放入血液， 作用持久， 能用于疟疾的预防和治疗； 甲氧苄啶有抑制二氢叶酸还原酶的作用， 它与疟原虫二氢叶酸还原酶结合， 干扰嘌呤合成， 从而抑制疟原虫的生长。 药理学研究显示， 三药组合有协同增效作用，并可延缓疟原虫产生耐药性。

本研究中所采用的治疗方案，首先使用青蒿琥酯肌注或静脉注射快速地控制红细胞内的疟原虫，待病情改善后改用复方双氢青蒿素口服。统计结果显示, 对于南苏丹恶性疟疾病人，此序贯治疗的总治愈率为100%，且对于复发、耐奎宁的病人，应用此序贯治疗均有效。因此，此序贯治疗可以用于南苏丹恶性疟疾的防控。此序贯治疗的优点在于：(1)足量应用青蒿素，有利于疾病的痊愈；症状控制后改用口服可以减少青蒿素注射剂的使用量。(2)青蒿素注射剂快速控制疟原虫数量，减轻症状，有利于保护器官。(3)序贯应用青蒿琥酯和复方双氢青蒿素，有利于控制疟疾的再燃率，减少复发率。但是此序贯治疗是否能减少体外寄生虫对抗疟药的耐药性，仍需时间的检验。此序贯治疗的不良反应发生率(7.3%)虽然较高，但是均为可以耐受的轻度不良反应，未见严重不良反应，且对肝、肾功能无明显影响，因此此序贯治疗方案安全。4例不良反应全部发生在口服复方双氢青蒿素期间，提示青蒿琥酯不良反应小，因此对于合并消化道症状的疟疾病人，先用青蒿琥酯可以减少因使用复方双氢青蒿素而加重消化道症状的情况。

既往研究显示，恶性疟病人PLT计数存在不同程度的下降[3]，本组病人用药后PLT数量较用药前明显增加，并非药物导致PLT的上升，而是疟疾得到有效的控制，PLT生成恢复正常，因此对于因疟疾导致的PLT减少并不影响两药的使用。文献报道恶性疟可以一定程度破坏红细胞，造成溶血，红细胞计数及HGB浓度下降[1,4]。本研究结果显示，用药后HGB浓度略有升高，原因可能是疟疾得到控制后，溶血消失，HGB浓度逐渐升高。

本序贯治疗方案经3批维和医疗队2年多时间55例病人的检验，证实其对南苏丹恶性疟疾病人安全、有效，目前暂未发现耐药株，可以进一步推广至南苏丹所有维和部队及当地居民使用。但是由于近年疟原虫耐药性的出现，尤其是部分地区出现抗青蒿素耐药株，因此在使用青蒿素衍生物的过程中需要密切注意耐药性的问题。

【参考文献】

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Chen HaoZhu，Lin GuoWei. Practice of internal medicine[M]. 13th ed. Beijing：People’s Health Press，2009:714-721. In Chinese.

[2] World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria[S]. 2nd ed.2010：13.

[3] 崔晶娴. 恶性疟疾患者32例血小板计数的诊断意义[J].现代医药卫生，2013，29(7)：1059，1066.

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[4] 胡绿荫，杨 冀. 上海市38 例疟疾病例临床分析[J].中国热带医学，2010，10(8)：1005-1006.

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