神经生长因子联合甲钴胺治疗老年糖尿病周围神经病观察

陈 丰，徐恩道

(温州市瓯海区第三人民医院， 浙江 温州 325000)

糖尿病是累及全身多器官和多系统最常见的慢性疾病之一。糖尿病神经病变(diabetic neuropathy，DN)是糖尿病最常见的慢性并发症，发病率约为60%。糖尿病周围神经病(diabetic peripheral neuropathy，DPN)为糖尿病神经病变的主要形式，目前认为DPN的发病机理是多因素共同作用的结果。推测DPN的发病机理可能与长期严重的高血糖及由此导致的代谢障碍、微循环异常、神经营养因子缺乏、氧化应激自由基增多和自身免疫紊乱等多因素有关。鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是从小鼠颌下腺分离纯化出的细胞生长因子，是一种生物活性蛋白。NGF不仅对外周神经的正常细胞有营养作用，而且具有调节修复损伤神经功能。近年来，有关mNGF促进DPN的神经功能恢复的研究取得较大进展，本研究拟采用多种临床评价方法评估NGF联合甲钴胺治疗对DPN患者的疗效，并观察其安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月至2011年5月我院内科收治的持续发生自发性疼痛、感觉异常或自主神经损伤等周围神经病变表现的糖尿病，感觉神经传导速度(sensory never conduction velocity，SNCV)低于正常值20%，波幅在正常值的低限以下的患者130例。患者诊断符合WHO1999年糖尿病诊断标准，DPN诊断标准符合以下5项检查中如≥2项异常则诊断：①神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢；②振动觉异常；③温度觉异常；④踝反射消失；⑤足部感觉减退。排除标准：药物过敏史；严重心血管疾病、肾病、肝病和大量饮酒吸烟的患者；其他原因所致的周围神经病变者。本试验方案经本院伦理委员会批准，所有患者均充分了解研究方案并签署知情同意书。其中：男41例，女89例；年龄60～86岁，平均73.76岁；糖尿病病程平均9.85年，DPN病程平均3.35年。将患者按随机数字表法随机分为观察组和对照组。观察组65例，其中：男21例，女44例；平均年龄74.89±7.15岁；糖尿病病程10.30±3.69年；周围神经病病程3.28±1.41年。对照组65例，其中：男20例，女45例；平均年龄72.56±6.54岁；糖尿病病程9.76±3.76年；周围神经病病程3.65±1.47年。2组患者一般情况比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组在严格控制血糖的基础上予甲钴胺(商品名弥可保，生产批号081066)500 μg 肌肉注射，每天1次，连续8周。观察组在对照组用药的基础上加用mNGF(商品名苏肽生，生产批号国药准字S20060023)30 μg肌肉注射，每天1次，连续8周。研究期间患者继续应用治疗糖尿病的药物，禁用其他含VitB12的药物或维生素类药物或促进神经代谢药物。2组血糖基本状态相对稳定，在治疗观察期间，两次空腹血糖值在±25%以内或HbA1c在±10%以内。

1.3 观察指标 2组分别于治疗后第2周、第4周、第6周、第8周进行评估。观察指标：①自觉症状。包括自发痛、知觉异常(麻木感、感觉迟钝、冷感、灼热感、皮肤瘙痒感等)、肌无力，后者包括腱反射及音叉震动觉，均分为4个等级评定，并以记分形式予以量化。自觉症状的程度用极强、强、轻度及正常4个等级评定，腱反射(膝及跟腱反射)用消失、明显降低、轻度减低及正常4级评定，记分依次为3分、2分、1分、0分。音叉震动觉应用128音叉测定，膝或更高水平以下减退或消失记3分，踝以下消失记2分，踝以下减退记1分，正常记0分。②神经功能检查。测量双侧正中神经、尺神经、胫神经和腓神经顺行性感觉神经传导速度SNCV的平均数。试验期间监测空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿常规、肝功能、肾功能、ECG及不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行分析，组间数据比较采用配对t检验。

2 结 果

2.1 2组治疗前后主观症状比较 结果详见表1。

表1 2组治疗前后主观症状比较

与治疗前比较，2组主观症状均有所改善，观察组在治疗第4周主观症状开始改善，对照组直至第6周主观症状开始改善。2组均在治疗后8周改善最为明显。2组主观症状平均改善程度比较无显著性差异(P>0.05)。

2.1 2组治疗前后客观症状比较 结果详见表2。

表2 2组治疗前后客观症状比较

与治疗前比较，2组均在治疗第2周客观症状开始改善，2组均在治疗后8周改善最为明显。2组客观症状平均改善程度比较无显著性差异(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后SNCV比较 结果详见表3。

表3 2组治疗前后SNCV比较

与治疗前比较，2组治疗8周后SNCV均有不同程度改善，其中胫后神经和腓神经SNCV改善最为明显，2组的腓神经SNCV治疗后比较有显著性差异。

2.4 安全性评价 130例患者中，2组患者在治疗过程中均无明显自觉不适症状。

3 讨 论

DPN是糖尿病常见的并发症之一，是一组以感觉和自主神经症状为主要形式的周围神经病，其表现有多种形式，病变由最初的功能性改变发展为后期的器质性改变，DPN的主要病理特征为轴突变性和节段性脱髓鞘同时存在，且伴有明显的髓鞘再生和无髓纤维增生，神经内膜微血管病和后期的神经纤维缺失。

DPN首先累及感觉神经较粗大的有髓纤维，所以SNCV是较为敏感的指标，因为其源于本体感觉Aα纤维，其所表现的低波幅三相波正是较粗大有髓神经纤维的动作电位，Dyck等在1999年的研究结果显示，DPN的临床症状和体征以及电生理检查提示下肢神经损伤重于上肢，感觉神经损伤重于运动神经，而且感觉和运动神经的损伤均以轴索损伤为主，糖尿病患者因营养代谢障碍，细胞体合成蛋白质等物质发生障碍或轴浆运输阻滞，致使最远端的轴突不能得到必要的营养，因此往往发生轴索变性，且呈长度依赖性，长纤维比短纤维传导稍慢，SNCV与运动神经传导速度一样，下肢比上肢慢7～10 m/s。而轴突最长的神经元最易受累及，所以下肢较上肢传导速度下降严重。因为感觉动作电位很微小，其波幅大小与刺激强度有关，所以我们统计SNCV而非其波幅大小作为评价疗效的指标。再根据Apfel等研究证实NGF能预防大鼠尾部皮肤痛阈的提高，可能是治疗糖尿病感觉和自主神经病变的有效药物，但不能防止大鼠胫神经运动传导缺陷， 故可能对运动神经病变无效。故本研究主要选SNCV而不选用MCV测定作为主要客观指标，以观察患者治疗前后周围神经改善情况，由于既往DPN常用维生素B12等药物治疗，故本研究以甲钴胺为对照，观察比较2组对DPN患者的疗效及其安全性。

近年来的研究证明，DPN的发生是多种机理所致，目前很难用单一的机理来解释如此多样的神经病变，多源病理机理的共同作用可能最终导致复杂多变的临床表现，现在主要的机理可能与代谢紊乱、微循环障碍、免疫机理异常、神经营养因子缺乏、氧化应激自由基增多[1]等多因素有关。本研究提示，2组治疗后胫后神经、腓神经SNCV均有显著改善，应用mNGF联合甲钴胺治疗后腓神经感觉神经传导速度较单用甲钴胺组高。其原因可能与以下因素有关：①糖尿病神经病变时NGF功能受损[2]，影响相关基因表达调控[3]，神经微丝、微管和神经介质合成减少，最终导致神经轴索营养障碍，再生受损，严重时甚至出现纤维萎缩、脱落和缺失，而这些又成为了糖尿病神经病变发生发展的重要因素，补充mNGF有利于糖尿病神经病变时神经轴索的修复和再生。②DPN的发病机理是复杂的，而NGF以及维生素B12营养神经治疗只是针对其中的一个发病环节进行的治疗，而联合应用NGF及维生素B12营养神经治疗效果较单用甲钴胺显著，故推测DPN的治疗趋向于多因素多途径控制。

目前认为早期、长期坚持有效严格控制血糖仍是糖尿病治疗的基础。因此今后的工作应进一步研究糖尿病神经病变机理并探求更理想、有效的治疗手段。本研究证实NGF联合甲钴胺的治疗方法可明显改善老年DPN变患者的症状，与对照组比较能使患者主观感觉症状减轻，而且能明显提高感觉神经传导速度，NGF联合甲钴胺的治疗方法在疗效方面显著且安全，耐受性、依从性良好。

参考文献：

[1]孟馨，王涤非，曹艳丽，等．α-硫辛酸抑制糖基化终末产物诱导血管内皮细胞凋亡的研究[J]．中华老年心脑血管病杂志，2010，12(6)：542-544．

[2]Gezen-Ak D, Dursun E, Yilmazer S. The effects of vitamin D receptor silencing on the expression of LVSCC-A1C and LVSCC-A1D and the release of NGF in cortical neurons[J]. PLoS One, 2011, 6(3): e17553.

[3]LI Yan, ZHANG SF, Zou SE, et al. Accumulation of nerve growth factor and its receptors in the uterus and dorsal root ganglia in a mouse model of adenomyosis[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2011, 9: 30.